具噻吩环8-去氮杂叶酸类似物的合成及生物活性研究

doi:10.6023/cjoc1203122

有机化学 ›› 2012, Vol. 32 ›› Issue (10): 1944-1950.DOI: 10.6023/cjoc1203122 上一篇下一篇

研究论文

具噻吩环8-去氮杂叶酸类似物的合成及生物活性研究

周受辛^a, 田超^a, 郭莹^a, 王孝伟^a, 刘俊义^a,b, 张志丽^a

a 北京大学药学院化学生物学系北京 100191;
b 北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室北京 100191

收稿日期:2012-03-12 修回日期:2012-05-11 发布日期:2012-06-04
通讯作者: 张志丽 E-mail:lilybmu@bjmu.edu.cn
基金资助:
国家自然科学基金(Nos. 21042009, 21172014)和国家科技部(No. 2009ZX09301-010)资助项目.

Synthesis and Bioactivity of 8-Deaza Folic Acid Analogues of Thiophene

Zhou Shouxin^a, Tian Chao^a, Guo Ying^a, Wang Xiaowei^a, Liu Junyi^a,b, Zhang Zhili ^a

a Department of Chemical Biology, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191;
b State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100191

Received:2012-03-12 Revised:2012-05-11 Published:2012-06-04
Supported by:
Project supported by the National Science Foundation of China (Nos. 21042009, 21172014) and the Ministry of Science and Technology of China (No. 2009ZX09301-010).

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摘要/Abstract

根据叶酸代谢中蛋氨酸合成酶的作用机理和二氢叶酸还原酶抑制剂的结构特点, 设计噻吩取代苯环的8-去氮杂叶酸类似物作为双靶点抑制剂. 以噻吩-2-甲酸为原料, 与谷氨酸二乙酯连接后经过硝化、还原、缩合、水解, 得到两个目标化合物, 经¹H NMR, ¹³C NMR和MS对化合物的结构进行了表征. 初步生物活性结果表明, 此类化合物对两种酶都有一定的抑制作用, 其中一个化合物对蛋氨酸合成酶的抑制IC₅₀为25.2 μmol/L, 对二氢叶酸还原酶的抑制IC₅₀为2.3 μmol/L.

关键词: 具噻吩8-去氮杂叶酸类似物, 蛋氨酸合成酶, 二氢叶酸还原酶, 硝化, 生物活性

Based on the action mechanism of methionine synthase and structures of inhibitors against dihydrofolic reductase, thiophene derivatives of 8-deaza folic acid were designed as dual-target inhibitors. Two target compounds were obtained by nitration, reduction, condensation, and hydrolysis with 2-thiophenecarboxylic acid as starting material, and were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR and MS techniques. The inhibitory activities against methionine synthase and recombinant human dihydrofolate reductase were determined. The target compounds showed inhibitory activity on both two enzymes. The IC₅₀s of one compound were 25.2 and 2.3 μmol/L against methionine synthase and recombinant human dihydrofolate reductase, respectively.

Key words: thiophene derivatives of 8-deaza folic acid, methionine synthase, dihydrofolate reductase, nitration, bioactivity

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周受辛, 田超, 郭莹, 王孝伟, 刘俊义, 张志丽. 具噻吩环8-去氮杂叶酸类似物的合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2012, 32(10): 1944-1950.

Zhou Shouxin, Tian Chao, Guo Ying, Wang Xiaowei, Liu Junyi, Zhang Zhili . Synthesis and Bioactivity of 8-Deaza Folic Acid Analogues of Thiophene[J]. Chin. J. Org. Chem., 2012, 32(10): 1944-1950.

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Synthesis and Bioactivity of 8-Deaza Folic Acid Analogues of Thiophene

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