樟脑基缩氨基硫脲衍生物通过活性氧(ROS)介导的线粒体途径诱导人乳腺癌细胞的G2期阻滞和凋亡

doi:10.6023/cjoc202001021

有机化学 ›› 2020, Vol. 40 ›› Issue (8): 2374-2386.DOI: 10.6023/cjoc202001021 上一篇下一篇

研究论文

樟脑基缩氨基硫脲衍生物通过活性氧(ROS)介导的线粒体途径诱导人乳腺癌细胞的G2期阻滞和凋亡

张燕^a, 王芸芸^a, 赵雨珣^a, 张成龙^a, 谷文^a, 王忠龙^a, 朱永强^b, 王石发^a

a 南京林业大学化学工程学院南京林业大学林业资源高效加工利用协同创新中心南京 210037;
b 江苏正大丰海制药有限公司南京 210033

收稿日期:2020-01-14 修回日期:2020-05-22 发布日期:2020-06-10
通讯作者: 王石发, 朱永强 E-mail:wangshifa65@163.com;zhyqscu@163.com
基金资助:
南京林业大学博士研究生基金会、国家自然科学基金（No.31470592）、江苏省高校自然科学研究重大项目（No.14KJ220001）和油性树脂的绿色加工及高效利用的关键技术（No.2016YFD0600804）资助项目.

Camphor-Based Thiosemicarbazone Analogues Induced G2 Cell Cycle Arrest and Apoptosis via Reactive Oxygen Species (ROS)-Mediated Mitochondrial Pathway in Human Breast Cancer Cells

Zhang Yan^a, Wang Yunyun^a, Zhao Yuxun^a, Zhang Chenglong^a, Gu Wen^a, Wang Zhonglong^a, Zhu Yongqiang^b, Wang Shifa^a

a Co-Innovation Center of Efficient Processing and Utilization of Forest Resources, College of Chemical Engineering, Nanjing Forestry University, Nanjing 210037;
b Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co. Ltd, Nanjing 210033

Received:2020-01-14 Revised:2020-05-22 Published:2020-06-10
Supported by:
Project supported by the Doctorate Fellowship Foundation of Nanjing Forestry University, the Natural National Science Foundation of China (No. 31470592), the University Science Research Project of Jiangsu Province (No. 14KJ220001) and the Key Technology of Green Processing and Efficient Utilization on Oleoresin (No. 2016YFD0600804).

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摘要/Abstract

以樟脑为原料合成了22个樟脑基缩氨基硫脲衍生物，通过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS对其结构进行了表征，并通过单晶X射线衍射测定了2-（3-（4-吡啶基）-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-亚基）肼硫代甲酰胺（3n）的晶体结构.通过3-（4，5-二甲基吡啶-2-基）-5-（3-羧基甲氧基苯基）-2-（4-磺苯基）-2H-四唑（MTS）法探索了这些衍生物对人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、人肺腺癌细胞（A549）和人多发性骨髓瘤细胞（RPMI-8226）三株肿瘤细胞的抗增殖活性以及对正常人细胞（GES-1）的细胞毒性.结果表明，这些衍生物都表现出较好的抗肿瘤活性，且对正常细胞GES-1毒性低（IC₅₀>50 μmol·L^-1）.其中，2-（3-（4-蒽亚苄基）-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-亚基）肼硫代甲酰胺（3s）对MDA-MB-231细胞表现出最强的抗肿瘤活性[IC₅₀＝（3.90±0.04）μmol·L^-1].此外，初步的抗肿瘤机制结果表明，化合物3s可以通过细胞内活性氧（ROS）的增加和线粒体膜电位的破坏，诱导MDA-MB-231细胞的G2期阻滞和剂量依赖式凋亡，且通过凋亡相关蛋白的变化对实验结果进行了验证.

关键词: 樟脑基缩氨基硫脲, 抗肿瘤活性, G2期阻滞, 活性氧(ROS), 线粒体凋亡通路

22 novel camphor-based thiosemicarbazone derivatives were synthesized using camphor-based thiosemicarbazone as material and their structures were determined by ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS. The crystal structure of 2-(3-(pyridin-4-ylmethylene)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylidene)hydrazinecarbothioamide (3n) was determined by single crystal X-ray diffraction. The derivatives were screened in vitro for anticancer activities against human breast cancer cell line (MDA-MB-231), human lung adenocarcinoma cell line (A549), human multiple myeloma cell line (RPMI-8226) and toxicity against a normal human cell line (GES-1) by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS). It was found that majority of the tested analogs showed moderate to significant antitumor activity against selected cancer cell lines. Noticeably, 2-(3-(anthracen-9-ylmethylene)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylidene)-hydrazinecarbothioamide (3s) exhibited selective anti-tumor activities against MDA-MB-231 cells (IC₅₀=3.90±0.04 μmol·L^-1) and low toxicity to GES-1 cells (IC₅₀>50 μmol·L^-1). In the process of exploring the underlying mechanism of 3s, it was found that compound 3s could cause G2 phase arrest and apoptosis in MDA-MB-231 cells by overproduction of intracellular reactive oxygen species and collapse of mitochondrial membrane potential. The measured results were confirmed by western blot assay.

Key words: camphor-based thiosemicarbazone, anti-tumor activity, G2 phase arrest, reactive oxygen species (ROS), mitochondrial apoptosis pathway

引用此文

张燕, 王芸芸, 赵雨珣, 张成龙, 谷文, 王忠龙, 朱永强, 王石发. 樟脑基缩氨基硫脲衍生物通过活性氧(ROS)介导的线粒体途径诱导人乳腺癌细胞的G2期阻滞和凋亡[J]. 有机化学, 2020, 40(8): 2374-2386.

Zhang Yan, Wang Yunyun, Zhao Yuxun, Zhang Chenglong, Gu Wen, Wang Zhonglong, Zhu Yongqiang, Wang Shifa. Camphor-Based Thiosemicarbazone Analogues Induced G2 Cell Cycle Arrest and Apoptosis via Reactive Oxygen Species (ROS)-Mediated Mitochondrial Pathway in Human Breast Cancer Cells[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(8): 2374-2386.

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