17-[5-(取代肉桂酰胺基)戊二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成

doi:10.6023/cjoc201502023

有机化学 ›› 2015, Vol. 35 ›› Issue (10): 2125-2134.DOI: 10.6023/cjoc201502023 上一篇下一篇

研究论文

17-[5-(取代肉桂酰胺基)戊二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成

徐洪蛟, 李震宇, 王贞, 郝慧琳, 鲁春华, 朱敬, 沈月毛

山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室济南 250012

收稿日期:2015-02-13 修回日期:2015-05-06 发布日期:2015-06-12
通讯作者: 沈月毛 E-mail:yshen@sdu.edu.cn
基金资助:
国家基础研究计划(937项目, No. 2010CB883802)、国家自然科学基金(Nos. 81373304, 91313303)、长江学者和创新团队发展计划(No. IRT13028)和国家杰出青年科学基金(No. 30325044)资助项目.

Synthesis and Preliminary Antitumor Activity Evaluation of 17-(5-(Substituted cinnamamido)pentylamino)-17-demethoxygeldan-amycin Derivatives as Potent Hsp90 Inhibitors

Xu Hongjiao, Li Zhenyu, Wang Zhen, Hao Huilin, Lu Chunhua, Zhu Jing, Shen Yuemao

Key Laboratory of Chemical Biology Ministry of Education, School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Shandong 250012

Received:2015-02-13 Revised:2015-05-06 Published:2015-06-12
Supported by:
Project supported by the National Basic Research Program (973 Program, No. 2010CB833802), the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81373304, 91313303), the Program for Changjiang Scholars and Innovative Research Team in University (No. IRT13028) and the National Science Found for Distinguished Young Scholars of China (No. 30325044).

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1. 17-[5-(取代肉桂酰胺基)戊二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成.PDF(2464KB)

摘要/Abstract

格尔德霉素(geldanamycin, GA)是第一个天然产物来源的强效热休克蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)抑制剂, 但临床应用受到其肝毒性的限制. 前期构效关系研究表明, 在GA的C-17位通过一个烷二胺基连接基团, 引入保肝基团肉桂酰基可以降低肝毒性. 报道以戊二胺为连接基团, 26个17-[5-(取代肉桂酰基)戊二胺]-17-去甲氧基GA新颖衍生物的合成和活性评价. 活性测试结果表明, 所有的化合物都有较强的抗乳腺癌细胞株MDA-MB-231活性, IC₅₀值在0.12～1 μmol·L^-1之间. 其中, 3a和3u是抗肿瘤活性最高的化合物, IC₅₀值均为0.12 μmol·L^-1, 优于阳性对照17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基GA (17-AAG) (IC₅₀＝0.27 μmol·L^-1), 并且3u的肝细胞毒性较低. 该类衍生物的初步构效关系研究, 为GA类Hsp-90抑制剂和抗肿瘤先导化合物的结构优化提供了有参考价值的基础.

关键词: 热休克蛋白90, 格尔德霉素, 结构优化, 抗肿瘤

Geldanamcyin (GA) is the first potent inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) from natural products. However, its clinical application was limited by the unwanted hepatotoxicity. Our previous studies on the structure-activity relationships of GA derivatives indicated that the introduction of hepatoprotective cinnamyol group via an alkyldiamino linker decreased the hepatotoxicity evidently. In this study, using pentyldiamine as the linker, twenty-six 17-(5-(substituted cinnamamido)pentylamino)-17-demethoxygeldanamycins were designed and synthesized as the inhibitors of Hsp90. All the compounds showed potent antitumor activities against human breast cancer cell line MDA-MB-231 with IC₅₀ ranging from 0.12 to 1 μmol·L^-1. Particularly, 17-(5-(cinnamamido)pentylamino)-17-demethoxygeldanamycin (3a) and 17-(5-(2,5-methoxycinn-amamido)pentylamino)-17-demethoxygeldanamycin (3u) were proved to be the most potent compounds (IC₅₀＝0.12 μmol·L^-1), more active than the positive control 17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) (IC₅₀＝0.27 μmol· L^-1) and showed lower hepatotoxicity. Additionally, the preliminary structure-activity relationships among these newly synthesized congeners are briefly discussed, which should provide valuable basis for the structure optimization of GA-type Hsp90 inhibitors and antitumor lead compounds.

Key words: heat shock protein 90 (Hsp90), geldanamycin (GA), structure optimization, antitumor activity

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徐洪蛟, 李震宇, 王贞, 郝慧琳, 鲁春华, 朱敬, 沈月毛. 17-[5-(取代肉桂酰胺基)戊二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成[J]. 有机化学, 2015, 35(10): 2125-2134.

Xu Hongjiao, Li Zhenyu, Wang Zhen, Hao Huilin, Lu Chunhua, Zhu Jing, Shen Yuemao. Synthesis and Preliminary Antitumor Activity Evaluation of 17-(5-(Substituted cinnamamido)pentylamino)-17-demethoxygeldan-amycin Derivatives as Potent Hsp90 Inhibitors[J]. Chin. J. Org. Chem., 2015, 35(10): 2125-2134.

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17-[5-(取代肉桂酰胺基)戊二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成

Synthesis and Preliminary Antitumor Activity Evaluation of 17-(5-(Substituted cinnamamido)pentylamino)-17-demethoxygeldan-amycin Derivatives as Potent Hsp90 Inhibitors

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