有机化学 ›› 2021, Vol. 41 ›› Issue (5): 1991-2000.DOI: 10.6023/cjoc202010045 上一篇 下一篇
研究论文
许萌a, 高燊原a, 曾源煦a, 高安慧b, 高立信b, 许磊b, 周宇波b, 高建荣a, 叶青a,*(), 李佳b,*()
收稿日期:
2020-11-30
修回日期:
2021-01-21
发布日期:
2021-02-22
通讯作者:
叶青, 李佳
作者简介:
基金资助:
Meng Xua, Shenyuan Gaoa, Yuanxu Zenga, Anhui Gaob, Lixin Gaob, Lei Xub, Yubo Zhoub, Jianrong Gaoa, Qing Yea,*(), Jia Lib,*()
Received:
2020-11-30
Revised:
2021-01-21
Published:
2021-02-22
Contact:
Qing Ye, Jia Li
About author:
Supported by:
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合成了一系列新型的3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺, 并评价了其对异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)的抑制活性. 大多数化合物对IDH1-R132H表现出较强的活性. 其中化合物3-(1-(3-(1-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(9b)是最有前途的IDH1-R132H抑制剂, IC50值为31 nmol/L, 并能显著抑制异柠檬酸脱氢酶1突变(R132H)型人脑星形胶质母细胞瘤细胞中2-HG的产生. 根据实验数据进行了初步的构效关系讨论和分子模拟研究.
许萌, 高燊原, 曾源煦, 高安慧, 高立信, 许磊, 周宇波, 高建荣, 叶青, 李佳. 3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺脱氢类异柠檬酸酶-1突变体高效抑制剂的合成与评价[J]. 有机化学, 2021, 41(5): 1991-2000.
Meng Xu, Shenyuan Gao, Yuanxu Zeng, Anhui Gao, Lixin Gao, Lei Xu, Yubo Zhou, Jianrong Gao, Qing Ye, Jia Li. Synthesis and Evaluation of 3-(Indol-3-yl)-4-(pyrazolo[3,4- c]pyridazin-3-yl)maleimides as Potent Mutant Isocitrate Dehydrogenase-1 Inhibitors[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2021, 41(5): 1991-2000.
Entry | Pd-cat | Solvent | Temp./℃ | Pd-cat/mol% | Additive | Yieldb/% |
---|---|---|---|---|---|---|
1c | Pd(PPh3)2Cl2 | PhMe | 100 | 15 | LiCl | 76.9 |
2 | Pd(PPh3)4 | PhMe | 100 | 15 | LiCl | 69.9 |
3 | PdCl2(dppf) | PhMe | 100 | 15 | LiCl | 56.2 |
4 | Pd(PPh3)2Cl2 | PhMe | 100 | 15 | CsF | 68.3 |
5 | Pd(PPh3)2Cl2 | PhMe | 100 | 15 | — | 39.3 |
6 | Pd(PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 15 | LiCl | 22.9 |
7 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 100 | 15 | LiCl | 94.5 |
8 | Pd(PPh3)2Cl2 | CH3CN | 100 | 15 | LiCl | Trace |
9 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 100 | 10 | LiCl | 77.6 |
10 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 100 | 5 | LiCl | 61.5 |
11 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 90 | 15 | LiCl | 63.7 |
Entry | Pd-cat | Solvent | Temp./℃ | Pd-cat/mol% | Additive | Yieldb/% |
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1c | Pd(PPh3)2Cl2 | PhMe | 100 | 15 | LiCl | 76.9 |
2 | Pd(PPh3)4 | PhMe | 100 | 15 | LiCl | 69.9 |
3 | PdCl2(dppf) | PhMe | 100 | 15 | LiCl | 56.2 |
4 | Pd(PPh3)2Cl2 | PhMe | 100 | 15 | CsF | 68.3 |
5 | Pd(PPh3)2Cl2 | PhMe | 100 | 15 | — | 39.3 |
6 | Pd(PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 15 | LiCl | 22.9 |
7 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 100 | 15 | LiCl | 94.5 |
8 | Pd(PPh3)2Cl2 | CH3CN | 100 | 15 | LiCl | Trace |
9 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 100 | 10 | LiCl | 77.6 |
10 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 100 | 5 | LiCl | 61.5 |
11 | Pd(PPh3)2Cl2 | 1,4-Dioxane | 90 | 15 | LiCl | 63.7 |
Compd. | R1 | R2 | R3 | R4 | IC50±SEa/ (nmol?L–1) |
---|---|---|---|---|---|
9a | H | | Me | H | 148±46 |
9b | 6-Br | | Me | H | 31±2 |
9c | 6-F | | Me | H | 127±53 |
9d | 5-F | | Me | H | 84±31 |
9e | 6-Me | | Me | H | 42±12 |
9f | 6-Br | | Et | H | 37±3 |
9g | 6-Br | | n-Bu | H | 76±3 |
9h | 6-Br | H | Me | H | 1495±258 |
9i | 6-Br | | Me | Me | 351±23 |
8b | 6-Br | | Me | Ph | ≥10000 |
AG-120 | 199±81 |
Compd. | R1 | R2 | R3 | R4 | IC50±SEa/ (nmol?L–1) |
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9a | H | | Me | H | 148±46 |
9b | 6-Br | | Me | H | 31±2 |
9c | 6-F | | Me | H | 127±53 |
9d | 5-F | | Me | H | 84±31 |
9e | 6-Me | | Me | H | 42±12 |
9f | 6-Br | | Et | H | 37±3 |
9g | 6-Br | | n-Bu | H | 76±3 |
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9i | 6-Br | | Me | Me | 351±23 |
8b | 6-Br | | Me | Ph | ≥10000 |
AG-120 | 199±81 |
[1] |
Dang, L.; White, D. W.; Gross, S.; Bennett, B. D.; Bittinger, M. A.; Driggers, E. M.; Fantin, V. R.; Jang, H. G.; Jin, S. Nature 2009, 462, 739.
doi: 10.1038/nature08617 |
[2] |
Yan, H.; Parsons, D. W.; Jin, G. L.; McLendon, R.; Rasheed, B. A.; Yuan, W. S.; Kos, I.; Batinic-Haberlen, I.; Jones, S.; Riggins, G. J.; Friedman, H.; Friedman, A.; Reardon, D.; Herndon, J.; Kinzler, K. W.; Velculescu, V. E.; Vogelstein, B.; Bigner, D. D. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 765.
doi: 10.1056/NEJMoa0808710 |
[3] |
Dang, L.; Jin, S.; Su, S. M. Trends Mol. Med. 2010, 16, 387.
doi: 10.1016/j.molmed.2010.07.002 |
[4] |
Green, A.; Beer, P. N. Engl. J. Med. 2010, 362, 369.
doi: 10.1056/NEJMc0910063 |
[5] |
Kao, H. W.; Liang, D. C.; Wu, J. H.; Kuo, M. C.; Wang, P. N.; Yang, C. P.; Shih, Y. S.; Lin, T. H.; Huang, Y. H. Neoplasia 2014, 16, 481.
doi: 10.1016/j.neo.2014.06.002 |
[6] |
Gross, S.; Cairns, R. A.; Minden, M. D.; Driggers, E. D.; Bittinger, M. A.; Jang, H. G.; Sasaki, M.; Jin, S. F.; Schenkein, D. P.; Su, S. M.; Dang, L.; Fantin, V. R.; Mak, T. W. J. Exp. Med. 2010, 207, 339.
doi: 10.1084/jem.20092506 |
[7] |
Zhang, Y.; Wei, H.; Tang, K.; Lin, D.; Zhang, C.; Mi, Y.; Wang, L.; Wang, C.; Wang, M. Genet. Test. Mol. Biomarkers 2012, 16, 991.
doi: 10.1089/gtmb.2011.0323 |
[8] |
Wang, X. L.; Liu, Y. H.; Jiang, J. H. Mod. Chin. Doct. 2020, 58, 15. (in Chinese).
|
(王晓丽, 刘永华, 江锦红, 中国现代医生, 2020, 58, 15.)
|
|
[9] |
Lin, C.-C.; Hou, H. A.; Chou, W. C.; Kuo, Y.-Y.; Liu, C. Y.; Chen, C. Y.; Lai, Y. J.; Teng, M. H.; Huang, C. F. Am. J. Hematol. 2014, 89, 137.
doi: 10.1002/ajh.23596 |
[10] |
Patnaik, M.-M.; Hanson, C. A.; Hodnefield, J. M.; Lasho, T. L.; Finke, C. M.; Knudson, R. A.; Ketterling, R. P.; Pardanani, A. Leukemia 2012, 26, 101.
doi: 10.1038/leu.2011.298 pmid: 22033490 |
[11] |
Ghiam, A. F.; Cairns, R. A.; Thoms, J.; Pra, A. D.; Ahmed, O.; Meng, A.; Mak, T. W. Oncogen 2011, 31, 3826.
|
[12] |
Li, Y.; Ma, L. Chin. J. Med. Imaging 2020, 28, 142. (in Chinese).
|
(李锐, 马林, 中国医学影像学杂, 2020, 28, 142.)
|
|
[13] |
Kaneko, M. K.; Liu, X.; Oki, H.; Ogasawara, S.; Nakamura, T.; Saidoh, N.; Tsujimoto, Y.; Matsuyama, Y.; Uruno, A.; Sugawara, M.; Tsuchiya, T.; Yamakawa, M.; Yamamoto, M.; Takagi, M.; Kato, Y. Cancer Sci. 2014, 105, 744.
doi: 10.1111/cas.2014.105.issue-6 |
[14] |
Deng, H. M.; Duan, H. X. J. Clin. Hepatol. 2020, 36, 2856. (in Chinese).
|
(邓海敏, 段华新, 临床肝胆病杂志, 2020, 36, 2856.)
|
|
[15] |
Grassian, A. R.; Pagliarini, R. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014, 30, 295.
doi: 10.1097/MOG.0000000000000050 |
[16] |
Yang, H.; Ye, D.; Guan, K.; Xiong, Y. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 5562.
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1773 pmid: 23071358 |
[17] |
Xu, W.; Yang, H.; Liu, Y.; Yang, Y.; Wang, P.; Kim, S. H.; Ito, S.; Yang, C.; Wang, P.; Xiao, M, T.; Liu, L. X.; Jiang, W. Q.; Liu, J.; Zhang, J. Y.; Wang, B.; Frye, S.; Zhang, Y.; Xu, Y, H.; Lei, Q. Y.; Guan, K. L.; Zhao, S. M.; Xiong, Y.; Cancer Cell 2011, 19, 17.
doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014 |
[18] |
Janeta, P. M.; René, M.; Lemieux, E. A.; Jeffrey, O.; Saunders, F. G.; Salituro, J. T.; Giovanni, C.; Zhen, W. C.; Ding, Z.; Da, W. C.; Ping, C.; Kimberly, S.; Erica, T.; Fang, W.; Muriel, D.; David, V.; Penard, L.; Cyril, Q.; Veronique, S.; Stephane, D. B.; Stefan, G.; Lenny, D.; Hua, Y.; Luke, U.; Yue, C.; Hyeryun, K.; Sheng, F. J.; Zhi, W. G.; Gui, Y.; Zhi, Y. L.; Xiao, B. L.; Cheng, F.; Li, P. Y.; Andrew, O.; Lee, S.; Scott, B.; Shin, S. M.; Katharine, Y. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 300.
doi: 10.1021/acsmedchemlett.7b00421 |
[19] |
Cho, Y. S.; Levell, J. R.; Liu, G.; Caferro, T.; Sutton, J.; Shafer, C. M.; Costales, A.; Manning, J. R.; Zhao, Q.; Sendzik, M.; Shultz, M.; Chenail, G.; Dooley, J.; Villalba, B.; Farsidjani, A.; Chen, J.; Kulathila, R.; Xie, X.; Dodd, S.; Gould, T.; Liang, G.; Heimbach, T.; Slocum, K.; Firestone, B.; Pu, M.; Pagliarini, R.; Growney, J. D. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1116.
doi: 10.1021/acsmedchemlett.7b00342 |
[20] |
Rehwinkel, H.; Panknin, O.; Ring, S.; Anlauf, S.; Siebeneicher, H.; Nguyen, D. WO 2015121210, 2015.
|
[21] |
Hu, Y.-Y.; Gao, A. H.; Liao, H.-H.; Zhang, M.-M.; Xu, G. Y.; Gao, L. X.; Xu, L.; Zhu, B. Y.; Gao, J. R.; Ye, Q.; Li, A. Arch. Pharm. 2018,e1800039.
|
[22] |
Liu, X. Q.; Hu, Y.-Y.; Gao, A.; Xu, M.; Gao, L.; Xu, L.; Zhou, Y.; Gao, J. R.; Ye, Q.; Li, J. Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 589.
doi: 10.1016/j.bmc.2018.12.029 |
[23] |
Wang, S. Y.; Guo, X. B. Chin. J. Org. Chem. 1989, 9, 124. (in Chinese).
|
(王昭煜, 郭秀斌, 有机化学, 1989, 9, 124.)
|
|
[24] |
Xiao, F.; Luo, Y.; Lü, W.; Tang, J. Chin. J. Org. Chem. 2010, 30, 311. (in Chinese).
doi: 10.1002/cjoc.v30.2 |
(肖锋, 罗宇, 吕伟, 汤杰, 有机化学, 2010, 30, 311.)
|
|
[25] |
Zhao, S. M.; Lin, Y.; Xu, W.; Jiang, W. Q.; Zha, Z. Y.; Wang, P.; Yu, W.; Li, Z. Q.; Gong, L.-L.; Peng, Y. J.; Ding, J. P.; Lei, Q. Y.; Guan, K. L.; Xiong, Y. Science 2009, 324, 261.
doi: 10.1126/science.1170944 |
[26] |
Ward, P. S.; Patel, J.; Wise, D. R.; Abdel-Wahab, O.; Bennett, B. D.; Coller, H. A.; Cross, J. R.; Fantin, V. R.; Hedvat, C. V.; Perl, A. E.; Rabinowitz, J. D.; Carroll, M.; Su, S. M.; Sharp, K. A.; Levine, R. L.; Thompson, C. B. Cancer Cell 2010, 17, 225.
doi: 10.1016/j.ccr.2010.01.020 |
[27] |
Noushmehr, H.; Weisenberger, D. J.; Diefes, K.; Phillips, H. S.; Pujara, K.; Berman, B. P.; Pan, F.; Pelloski, C. E.; Sulman, E. P.; Bhat, K. P.; Verhaak, R. G. W.; Hoadley, K. A.; Hayes, D. N.; Perou, C. M.; Schmidt, H. K.; Ding, L.; Wilson, R. K.; Berg, V. D.; Shen, H.; Bengtsson, H.; Neuvial, P.; Cope, L. M.; Buckley, J.; Herman, J. G.; Baylin, S. B.; Laird, P. W.; Aldape, K. Cancer Cell. 2010, 17, 510.
doi: 10.1016/j.ccr.2010.03.017 pmid: 20399149 |
[28] |
Okoye-Okafor, U. C.; Bartholdy, B.; Cartier, J.; Gao, E. N.; Pietrak, B.; Rendina, A. R.; Rominger, C.; Quinn, C.; Smallwood, A.; Wiggall, K. J.; Reif, A. J.; Schmidt, S. J.; Qi, H, W.; Zhao, H. Z.; Joberty, G.; Faelth-Savitski, M.; Bantscheff, M.; Drewes, G.; Duraiswami, C.; Brady, P.; Groy, A.; Narayanagari, S. R.; Antony-Debre, I.; Mitchell, H. R.; Kao, Y. R.; Christopeit, M.; Carvajal, L.; Barreyro, L.; Paietta, E.; Makishima, H.; Will, B.; Concha, N.; Adams, N. D.; Schwartz, B.; McCabe, M. T.; Maciejewski, J.; Verma, A.; Steidl, U. Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 878.
doi: 10.1038/nchembio.1930 |
[1] | 冯康博, 陈炯, 古双喜, 王海峰, 陈芬儿. 全连续流反应技术在药物合成中的新进展(2019~2022)[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 378-397. |
[2] | 李鹏辉, 谢青洋, 万福贤, 张元红, 姜林. 含环丙基的新型取代嘧啶-5-甲酰胺的合成及杀菌活性研究[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 650-656. |
[3] | 邹发凯, 王能中, 姚辉, 王慧, 刘明国, 黄年玉. 1β-/3R-芳基硫代糖的区域与立体选择性合成[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 593-604. |
[4] | 李路瑶, 贺忠文, 张振国, 贾振华, 罗德平. 三芳基碳正离子在有机合成中的应用[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 421-437. |
[5] | 梅青刚, 李清寒. 可见光促进C(3)(杂)芳硫基吲哚化合物的合成研究进展[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 398-408. |
[6] | 杨维清, 葛宴兵, 陈元元, 刘萍, 付海燕, 马梦林. 1,8-萘酰亚胺衍生物的设计、合成及其对半胱氨酸的识别研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 180-194. |
[7] | 于士航, 刘嘉威, 安碧玉, 边庆花, 王敏, 钟江春. 黑腹尼虎天牛接触性信息素的不对称合成[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 301-308. |
[8] | 赵茜帆, 陈永正, 张世明. 碳基非金属催化剂在有机合成领域的应用及机理研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 137-147. |
[9] | 陈珊, 陈志林, 胡琼, 蒙艳双, 黄悦, 陶萍芳, 卢丽如, 黄国保. 含双硫脲基团分子钳在非极性溶剂中识别中性分子[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 277-281. |
[10] | 王化坤, 任晓龙, 宣宜宁. 卤盐催化的α,β-环氧羧酸酯与异氰酸酯[3+2]环加成反应研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 251-258. |
[11] | 金玉坤, 任保轶, 梁福顺. 可见光介导的三氟甲基的选择性C-F键断裂及其在偕二氟类化合物合成中的应用[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 85-110. |
[12] | 马翠云, 罗海澜, 张福华, 郭丹, 陈树兴, 王飞. 3-Pyrrolyl BODIPY的绿色生物合成、光物理性质及应用研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 216-223. |
[13] | 王博珍, 张婕, 粘春惠, 金茗茗, 孔苗苗, 李物兰, 何文斐, 吴建章. 含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2024, 44(1): 232-241. |
[14] | 曹瑞霞, 贾玉萍. 含香豆素的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2023, 43(9): 3304-3311. |
[15] | 李焕清, 陈兆华, 陈祖佳, 邱琪雯, 张又才, 陈思鸿, 汪朝阳. 基于有机小分子的汞离子荧光探针研究进展[J]. 有机化学, 2023, 43(9): 3067-3077. |
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