(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类DNA拓扑异构酶IIα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

doi:10.6023/cjoc202105008

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研究论文

(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类DNA拓扑异构酶IIα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

尹丽君, 李超群, 吴晓霞, 徐广森, 李志颖, 沈月毛^*()

山东大学药学院天然产物化学教育部重点实验室济南 250012

收稿日期:2021-05-06 修回日期:2021-06-06 发布日期:2021-06-29
通讯作者: 沈月毛
基金资助:
国家重点基础研究发展计划(973计划, No. 2010CB833802); 国家自然科学基金(81273384); 国家自然科学基金(90913024); 国家自然科学基金(91313303); 长江学者和创新团队发展计划(IRT_17R68); 国家杰出青年科学基金(30325044)

Synthesis of (E)-N-(4-Styrene) Acrylamides for DNA Topoisomerase IIα Inhibitors and Antitumor Agents

Lijun Yin, Chaoqun Li, Xiaoxia Wu, Guangsen Xu, Zhiying Li, Yuemao Shen()

Key Laboratory of Chemical Biology, Ministry of Education, School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012

Received:2021-05-06 Revised:2021-06-06 Published:2021-06-29
Contact: Yuemao Shen
Supported by:
National Basic Research Program of China (973 Program, No. 2010CB833802); National Natural Science Foundation of China(81273384); National Natural Science Foundation of China(90913024); National Natural Science Foundation of China(91313303); Program for Changjiang Scholars and Innovative Research Team in University(IRT_17R68); Distinguished Young Scholars Grant(30325044)

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摘要/Abstract

人DNA拓扑异构酶IIα (topoisomerase IIα, Topo IIα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一. 为发现新的高效、低毒Topo IIα抑制剂, 本研究通过对先导化合物CL-2进行骨架跃迁, 设计合成了18个(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺衍生物(A1~A9, B1~B9). 18个化合物对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞和人急性骨髓性白血病KG1细胞生长的抑制实验结果表明, (E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(邻-甲苯基)丙烯酰胺(B1)和(E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺(B9)抑制KG1细胞生长的IC₅₀分别为0.43和0.5 μmol/L; (E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(2-羟基苯基)丙烯酰胺(B4)对MDA-MB-231细胞的生长抑制作用(IC₅₀=0.82 μmol/L)超过阳性对照VP16 (IC₅₀=6.62 μmol/L). (E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(邻-甲苯基)丙烯酰胺(A1)、B1、(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酰胺(A4)、B4、(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酰胺(A9)和B9体外抑制Topo IIα介导的DNA松弛作用. 研究结果为发现新骨架Topo IIα抑制剂提供了新方向.

关键词: 拓扑异构酶IIα, 设计合成, 结构优化, 抗肿瘤活性

Human DNA topoisomerase IIα (Topo IIα) is one of the important targets of antitumor drugs. In this study, eighteen (E)-N-(4-styrene) acrylamide derivatives (A1~A9, B1~B9) were designed and synthesized through skeleton hopping of the lead compound CL-2 for the discovery of new high-efficient and low-toxic Topo IIα inhibitors. In vitro growth inhibition experiments of human triple negative breast cancer MDA-MB-231 cells and human acute myeloid leukemia KG1 cells were carried out for these eighteen compounds. Amongst, (E)-N-(4-((E)-3,5-dihydroxystyryl)phenyl)-3-(o-tolyl) acrylamide (B1) and (E)-N-(4-((E)-3,5-dihydroxystyryl)phenyl)-3-(4-nitrophenyl) acrylamide (B9) showed evident cytotoxicity against the KG1 cells with the IC₅₀ values of 0.43 and 0.5 μmol/L, respectively. (E)-N-(4-((E)-3,5-dihydroxyphenyl)phenyl)-3-(2- hydroxyphenyl) acrylamide (B4) showed stronger growth inhibitory effect (IC₅₀=0.82 μmol/L) against the MDA-MB-231 cells than that of the positive control VP16 (IC₅₀=6.62 μmol/L). (E)-N-(4-((E)-3,5-Dimethoxystyryl)phenyl)-3-(o-tolyl)- acrylamide (A1)、B1、(E)-N-(4-((E)-3,5-dimethoxystyryl)phenyl)-3-(2-methoxyphenyl)acrylamide (A4)、B4、(E)-N-(4-((E)- 3,5-dimethoxystyryl)phenyl)-3-(thiophen-3-yl)acrylamide (A9) and B9 inhibited Topo IIα-mediated DNA relaxation in vitro. These results provide a new direction for the discovery of new skeleton Topo IIα inhibitors.

Key words: topoisomerase IIα, design and synthesis, structure optimization, antitumor activity

引用此文

尹丽君, 李超群, 吴晓霞, 徐广森, 李志颖, 沈月毛. (E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类DNA拓扑异构酶IIα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(1): 293-301.

Lijun Yin, Chaoqun Li, Xiaoxia Wu, Guangsen Xu, Zhiying Li, Yuemao Shen. Synthesis of (E)-N-(4-Styrene) Acrylamides for DNA Topoisomerase IIα Inhibitors and Antitumor Agents[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2022, 42(1): 293-301.

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图/表 6

图1. 代表性Topo IIα抑制剂

Figure 1. Structures of the representative Topo IIα inhibitors

图式1. (E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类衍生物的设计策略

Scheme 1. Design of (E)-N-(4-styrylphenyl)acrylamides

图式2. 化合物A1~A9和B1~B9的合成路线

Scheme 2. Synthesis of compounds A1~A9 and B1~B9 Reagents and conditions: (i) triethyl phosphite, 140 oC, reflux, 4 h; (ii) 4-bromobenzaldehyde, NaOMe, DMF, r.t., overnight; (iii) thionyl chloride, DMF, DCM, r.t., 5 h; (iv) NH3·H2O, THF, 0 oC, 1 h; (v) CuI, N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, K2CO3, 1,4-dioxane, Ar, 110 oC, 24 h; (vi) BBr3, DCM, 0 oC, r.t., 5 h

Compd.	Ar	KG1/ (μmol•L^–1)	MDA-MB-231/ (μmol•L^–1)	Compd.	Ar	KG1/ (μmol•L^–1)	MDA-MB-231/ (μmol•L^–1)
A1	o-Tolyl	8.3	1.87	B2	m-Tolyl	3.18	7.61
A2	m-Tolyl	>10	>10	B3	p-Tolyl	7.92	6.52
A3	p-Tolyl	>10	>10	B4	2-Hydroxyphenyl	1.6	0.82
A4	2-Methoxyphenyl	>10	3.91	B5	3-Hydroxyphenyl	3.03	1.53
A5	3-Methoxyphenyl	>10	3.72	B6	4-Hydroxyphenyl	6.36	2.17
A6	4-Methoxyphenyl	>10	>10	B7	3-Nitrophenyl	2.58	3.49
A7	3-Nitrophenyl	>10	>10	B8	Thiophen-2-yl	1.59	4.02
A8	Thiophen-2-yl	>10	>10	B9	Thiophen-3-yl	0.5	1.88
A9	Thiophen-3-yl	>10	2.7	CL-2		1.35	2.90
B1	o-Tolyl	0.43	3.56	VP16		0.91	6.62

表1. 化合物A1~A9和B1~B9对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞和人急性骨髓性白血病KG1细胞的生长抑制作用

Table 1. Inhibitory activity of A1~A9 and B1~B9 against the growth of human breast cancer MDA-MB-231 cells and human acute myeloleukemia KG1 cells

图2. (E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类体外抑制Topo IIα的活性

Figure 2. Inhibitory activity of (E)-N-(4-styrylphenyl)acrylamides against DNA Topoisomerase IIα in vitro

图3. 化合物B9对接至Topo IIα的活性口袋

Figure 3. Compound B9 docked into the binding site of Topo Iiα

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(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类DNA拓扑异构酶IIα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

Synthesis of (E)-N-(4-Styrene) Acrylamides for DNA Topoisomerase IIα Inhibitors and Antitumor Agents

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