SGLT2抑制剂3-脱氧达格列净简便的汇聚式合成方法

doi:10.6023/cjoc21404007

有机化学 ›› 2014, Vol. 34 ›› Issue (9): 1829-1839.DOI: 10.6023/cjoc21404007 上一篇下一篇

研究论文

SGLT2抑制剂3-脱氧达格列净简便的汇聚式合成方法

高志刚^a, 张大同^a, 魏鹏^a, 王哲^c, 谢亚非^b, 刘钰强^b, 徐为人^b, 汤立达^b, 赵桂龙^a,b

a 齐鲁工业大学化学与制药工程学院, 济南 250353;
b 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室, 天津 300193;
c 山东中医药大学第一临床医学院, 济南 250014

收稿日期:2014-04-03 修回日期:2014-05-06 发布日期:2014-05-07
通讯作者: 张大同, 赵桂龙 E-mail:zhao_guilong@126.com; datong_zhang@163.com
基金资助:
国家自然科学基金(No. 21302141)、天津市科技支撑计划重点项目(No. 10ZCKFSH01300)和天津市自然科学基金(No. 14JCQNJC12900)资助项目.

A Facile Convergent Synthetic Procedure for 3-Deoxydapagliflozin as SGLT2 Inhibitor

Gao Zhigang^a, Zhang Datong^a, Wei Peng^a, Wang Zhe^c, Xie Yafei^b, Liu Yuqiang^b, Xu Weiren^b, Tang Lida^b, Zhao Guilong^a,b

a School of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Qilu University of Technology, Jinan 250353;
b Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193;
c First Clinical Medical College, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014

Received:2014-04-03 Revised:2014-05-06 Published:2014-05-07
Supported by:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21302141), the Key Projects of Tianjin Science and Technology Support Plan (No. 10ZCKFSH01300) and the Tianjin Municipal Natural Science Foundation (No. 14JCQNJC12900).

文章分享

1. SGLT2抑制剂3-脱氧达格列净简便的汇聚式合成方法.PDF(1188KB)

摘要/Abstract

3-脱氧达格列净(1)是一个高选择性的强效钠依赖性葡萄糖转运子2 (SGLT2)抑制剂. 本研究发现了一条以廉价的α-D-甲基吡喃葡萄糖(2)为起始原料的简便的3-脱氧达格列净(1)的汇聚式合成路线，共13步，总产率38%. 在此过程中系统研究了4，6-O-苄叉-α-D-甲基吡喃葡萄糖苷(3)中2-OH和3-OH的选择性保护策略，使用NOE (nuclear overhauser effect)技术对区域异构体进行了结构鉴定，并对区域异构体的相对比例和相对极性提出了合理解释; 在此过程中对4，6-O-苄叉-2-O-叔丁基二苯基硅基-α-D-甲基吡喃葡萄糖(4)中葡萄糖片段上位阻较大3-OH的脱氧策略也进行了系统研究，最终获得了最优的脱氧策略. 该路线为一条汇聚式路线，具有廉价、操作简便的特点，可以作为一种高效合成3-脱氧苯基C-葡萄糖苷类化合物的通用方法.

关键词: SGLT2抑制剂, 3-脱氧达格列净, 区域选择性, 脱氧, 汇聚式合成

3-Deoxydapagliflzoin (1) is a highly selective, potent sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitor discovered earlier. A facile convergent synthetic procedure for 3-deoxydapagliflzoin (1) was developed in 13 steps and in 38% overall yield starting from inexpensive methyl α-D-glucopyranoside 2. Regioselective protection of 2-OH and 3-OH in the key intermediate methyl 4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyranoside 3 was systematically studied; the regioisomers thus obtained were distinguished from each other with nuclear overhauser effect (NOE) and their ratios and relative polarities were rationally explained. The strategy for deoxygenation of the sterically hindered 3-OH in another key intermediate 4,6-O-benzylidene-2-O-t-butyldiphenylsilyl-α-D-glucopyranoside (4) was also systematically studied. The facile synthetic route is characterized by convergence characteristics and inexpensive starting material, also representing an alternative general synthetic approach to phenyl 3-deoxy-C-glucosides.

Key words: SGLT2 inhibitor, 3-deoxydapagliflozin, regioselectivity, deoxygenation, convergent synthesis

引用此文

高志刚, 张大同, 魏鹏, 王哲, 谢亚非, 刘钰强, 徐为人, 汤立达, 赵桂龙. SGLT2抑制剂3-脱氧达格列净简便的汇聚式合成方法[J]. 有机化学, 2014, 34(9): 1829-1839.

Gao Zhigang, Zhang Datong, Wei Peng, Wang Zhe, Xie Yafei, Liu Yuqiang, Xu Weiren, Tang Lida, Zhao Guilong. A Facile Convergent Synthetic Procedure for 3-Deoxydapagliflozin as SGLT2 Inhibitor[J]. Chin. J. Org. Chem., 2014, 34(9): 1829-1839.

导出引用 EndNote|Reference Manager|ProCite|BibTeX|RefWorks

分享此文

参考文献

[1] Washburn, W.N.J.Med.Chem.2009, 52, 1785.
[2] Diamant, M.; Morsink, L.M.Lancet 2013, 382, 917.
[3] Hardman, T.C.; Dubrey, S.W.Diabetes Ther.2011, 2, 133.
[4] Zhang, L.Y.; Wang, Y.L.; Xu, H.Q.; Shi, Y.H.; Liu, B.N.; Wei, Q.C.; Xu, W.R.; Tang, L.D.; Wang, J.W.; Zhao, G.L.Med.Chem.2014, 10, 304.
[5] Shi, Y.H.; Xu, H.Q.; Liu, B.N.; Kong, W.L.; Wei, Q.C.; Xu, W.R.; Tang, L.D.; Zhao, G.L.Monatsh.Chem.2013, 144, 1903.
[6] Meng, M.; Ellsworth, B.A.; Nirschl, A.A.; McCann, P.J.; Patel, M.; Girotra, R.N.; Wu, G.; Sher, P.M.; Morrison, E.P.; Biller, S.A.; Zahler, R.; Deshpande, P.P.; Pullockaran, A.; Hagan, D.L.; Morgan, N.; Taylor, J.R.; Obermeier, M.T.; Humphreys, W.G.; Khanna, A.; Discenza, L.; Robertson, J.M.; Wang, A.; Han, S.; Wetterau, J.R.; Janovitz, E.B.; Flint, O.P.; Whaley, J.M.; Washburn, W.N.J.Med.Chem.2008, 51, 1145.
[7] Rashid, A.; Taylor, G.M.; Wood, W.W.; Alker, D.J.Chem.Soc., Perkin Trans.1 1990, 1289.
[8] Federico, G.D.L.Carbohydr.Res.1991, 216, 399
[9] Hiraoka, S.; Kitazume, T.; Yamazaki, T.Synlett 1997, 669.
[10] Mulzer, J.; Schoellhorn, B.Angew.Chem.1990, 102, 433.
[11] Wood, W.W.; Rashid, A.Tetrahedron Lett.1987, 28, 1933.
[12] Nicolaou, K.C.; Daines, R.A.; Uenishi, J.; Li, W.S.; Papahatjis, D.P.; Chakraborty, T.K.J.Am.Chem.Soc.1987, 109, 2205.
[13] Zhao, G.L.; Lou, Y.Y.; Zhang, L.S.; Shao, H.; Xu, W.R.; Tang, L.D.; Zou, M.X.Synth.Commun.2012, 42, 2885.
[14] Anderson, L.G.; Blackwell, C.M.; Cleary, D.G.; Kinsella, M.A.; Paquette, L.A.; Sauer, D.R.J.Am.Chem.Soc.1992, 114 7375.
[15] Oves, D.; Díaz, M.; Fernández, S.; Ferrero, M.; Gotor, V.Synth.Commun.2001, 31, 2335.
[16] Gimisis, T.; Ialongo, G.; Zamboni, M.; Chatgilialoglu, C.Tetrahedron Lett.1995, 36, 6781.
[17] Shi, Y.H.; Xie, Y.F.; Liu, Y.Q.; Wei, Q.C.; Xu, W.R.; Tang, L.D.; Zhao, G.L.Chin.Chem.Lett.2014, 25, 561.
[18] Amanokura, N.; Ono, Y.; Shinkai, S.; Yoza, K.; Akao, T.; Shinmori, H.; Takeuchi, M.; Reinhoudt, D.N.Chem.Eur.J.1999, 5, 2722.
[19] Colombo, D.; Ronchetti, F.; Scala, A.; Taino, I.M.; Taino, P.A.J.Carbohydr.Chem.1994, 13, 611.
[20] Yoshimoto, K.; Tsuda, Y.Chem.Pharm.Bull.1983, 31, 4335.

SGLT2抑制剂3-脱氧达格列净简便的汇聚式合成方法

A Facile Convergent Synthetic Procedure for 3-Deoxydapagliflozin as SGLT2 Inhibitor

PDF

补充材料

可视化

被引次数

摘要/Abstract

引用此文

分享此文

参考文献

相关文章 15

编辑推荐

相关统计

本文评价

[1]	付雅彤, 孙超凡, 张丹, 金成国, 陆居有. 巢式-碳硼烷硼氢键官能化反应研究进展[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 438-447.
[2]	张剑, 梁万洁, 杨艺, 闫法超, 刘会. 联烯胺化合物的区域选择性双官能团化[J]. 有机化学, 2024, 44(2): 335-348.
[3]	范威. O₂促进下五元环烯胺的C—H亚胺化[J]. 有机化学, 2023, 43(7): 2492-2498.
[4]	户晓兢, 郭斐翔, 朱润青, 周柄棋, 张涛, 房立真. 对烷氧基酚的合成及其去芳构化后的合成应用[J]. 有机化学, 2023, 43(6): 2239-2244.
[5]	纪健, 刘进华, 管丛, 陈绪文, 赵芸, 刘顺英. 原位生成的磺酸催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与醇偶联高区域选择性合成N²-取代1,2,3-三氮唑[J]. 有机化学, 2023, 43(3): 1168-1176.
[6]	沈梦涵, 李来强, 周泉, 王洁慧, 王磊. 可见光诱导下喹喔啉酮与吡咯衍生物的氧化偶联[J]. 有机化学, 2023, 43(2): 697-704.
[7]	孙婧, 张萌萌, 锅小龙, 王琪, 王陆瑶. 无过渡金属条件下二芳基硒化合物的合成[J]. 有机化学, 2023, 43(12): 4251-4260.
[8]	汤娟, 胡家榆, 祝志强, 蒲守智. 可见光诱导有机膦促进脱氧官能化反应研究进展[J]. 有机化学, 2023, 43(12): 4036-4056.
[9]	肖朵朵, 张建涛, 周鹏, 刘卫兵. 无金属条件下芳基酮与二甲亚砜的α-C(sp³)—H亚甲基化反应合成γ-酮亚砜[J]. 有机化学, 2023, 43(11): 3900-3906.
[10]	彭菊, 何晓倩, 廖黎丽, 白若鹏, 蓝宇. 取代基电性效应对碳硅还原消除区域选择性调控的理论研究[J]. 有机化学, 2023, 43(10): 3608-3613.
[11]	徐琳琳, 兰美君, 张慕雨, 张永琪, 冯宇豪, 荣良策, 张金鹏. 芳基乙烯β-H区域选择性三氟甲基磺酰化反应[J]. 有机化学, 2022, 42(7): 2134-2139.
[12]	孙天义, 张依凡, 孟远倢, 王怡, 朱琦峰, 姜玉新, 刘石惠. 可见光-铜共催化的糖类区域选择性氧烷基化反应[J]. 有机化学, 2022, 42(5): 1414-1422.
[13]	马文静, 朱礼志, 章梦珣, 李志成. ent-Kaurene全碳骨架中AB环系的不对称合成[J]. 有机化学, 2022, 42(2): 580-589.
[14]	王兴越, 许昌林, 关宏宇, 林觅, 黄鹏. 无外加溶剂条件下二甲氨基硫代甲酰氯对亚砜的脱氧还原[J]. 有机化学, 2021, 41(8): 3330-3334.
[15]	黄云帅, 靳小慧, 张凤莲, 汪义丰. 4-二甲胺基吡啶-硼自由基促进的缺电子烯烃区域选择性硼氢化反应[J]. 有机化学, 2021, 41(5): 1957-1967.