抗乙肝病毒药物恩替卡韦的全合成研究进展★

doi:10.6023/cjoc202504011

摘要/Abstract

恩替卡韦(entecavir)是一种碳环鸟嘌呤核苷类似物, 由美国Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)公司于1997年研制开发, 2005年美国食品和药物管理局(FDA)批准上市. 其分子骨架包含五元环和鸟嘌呤结构, 在临床上表现出对乙型肝炎病毒(HBV)的强效抑制作用, 同时具有较低的耐药性, 是目前治疗慢性乙型肝炎的重要抗病毒药物之一. 由于恩替卡韦重要的临床价值和新颖的结构, 其合成方法一直是研究热点, 本综述总结了迄今为止文献中报道恩替卡韦的全合成及形式合成的方法, 涵盖早期的经典路线以及近年来高选择性、高效率的不对称合成方法, 重点分析了各路线的关键反应, 这些合成策略不仅促进了恩替卡韦合成研究的深入, 也为结构类似的核苷类抗病毒药物的设计与合成提供了有益的参考.

关键词: 恩替卡韦, 抗乙肝病毒, 全合成, 不对称合成

Entecavir is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine developed by Bristol-Myers Squibb (USA) in 1997 with potent and selective activity against the hepatitis B virus (HBV). Its structure consists of a five-membered ring and a guanine moiety. Clinically, it demonstrates strong inhibitory effects against the hepatitis B virus and has a relatively low tendency for drug resistance. This review provides a comprehensive summary of reported total and formal syntheses of entecavir to date, covering both early classical strategies and more recent asymmetric approaches featuring high selectivity and efficiency. It emphasizes the key reaction steps in various synthetic pathways. These synthetic efforts not only advance the process development of entecavir but also offer valuable insights for the synthesis of structurally related nucleoside-based antiviral agents.

Key words: entecavir, anti-HBV, total synthesis, asymmetric synthesis

引用此文

夏颖, 朱辰龙, 孙炳峰. 抗乙肝病毒药物恩替卡韦的全合成研究进展^★[J]. 有机化学, 2025, 45(9): 3186-3202.

Ying Xia, Chenlong Zhu, Bingfeng Sun. Progress in Total Synthesis of Entecavir, an Antiviral Drug for Hepatitis B^★[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2025, 45(9): 3186-3202.

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图/表 18

图1. 恩替卡韦(1)的结构

Figure 1. Structure of entecavir (1)

图2. 不同原料合成恩替卡韦的示意图

Figure 2. Synthesis of entecavirfrom different starting materials

图式1. Bisacchi和Zahler小组合成恩替卡韦路线

Scheme 1. Synthesis of entecavir by Bisacchi and Zahler’s group

图式2. 杨琍苹小组合成恩替卡韦路线

Scheme 2. Synthesis of entecavir by Yang’s group

图式3. Rawal小组合成恩替卡韦路线

Scheme 3. Synthesis of entecavir by Rawal’s group

图式 4. 李援朝小组合成恩替卡韦路线

Scheme 4. Synthesis of entecavir by Li’s group

图式5. 谢平小组合成恩替卡韦路线

Scheme 5. Synthesis of entecavir by Xie’s group

图式6. Ariza和Farràs小组合成恩替卡韦路线

Scheme 6. Synthesis of entecavir by Ariza and Farràs’s group

图式7. Miftakhov小组合成恩替卡韦路线

Scheme 7. Synthesis of entecavir by Miftakhov’s group

图式8. Jeong和Choi小组合成恩替卡韦路线

Scheme 8. Synthesis of entecavir by Jeong and Choi’s group

图式9. 朱雪焱和郭亚军小组合成恩替卡韦路线

Scheme 9. Synthesis of entecavir by Zhu and Guo’s group

图式10. Koftis和Gallos小组合成恩替卡韦路线

Scheme 10. Synthesis of entecavir by Koftis and Gallos’s group

图式11. 邱发洋和金冶华小组合成恩替卡韦路线

Scheme 11. Synthesis of entecavir by Qiu and Jin’s group

图式12. 王晓季和黄双平小组合成恩替卡韦路线

Scheme 12. Synthesis of entecavir by Wang and Huang’s group

图式 13. Valiullina小组合成恩替卡韦路线

Scheme 13. Synthesis of entecavir by Valiullina’s group

图式14. 唐培和陈芬儿小组合成恩替卡韦路线

Scheme 14. Synthesis of entecavir by Tang and Chen’s group

图式15. 我们课题组合成恩替卡韦路线

Scheme 15. Synthesis of entecavir by our group

编号	课题组名称	反应步数	反应总收率/%	是否手性合成	合成特点
1	Bisacchi和Zahler小组	11	18.8	是	原研路线, 工业路线
2	杨琍苹小组	11	3.8	是	Corey内酯二醇为原料
3	Rawal小组	18	10.6	是	D-核糖为原料, 路线长
4	李援朝小组	15	23.4	是	总收率高
5	谢平小组	11	21.3	是	优化了Mitsunobu反应, 总收率高
6	Ariza和Farràs小组	14	8.8	是	Ti(III)介导的环化反应构建环戊烷骨架
7	Miftakhov小组	6	16	否	Corey内酯二醇为原料
8	Jeong和Choi小组	22	2.8	是	D-核糖为原料, 路线长
9	朱雪焱和郭亚军小组	10	6.6	是	提供了一种新的构建嘌呤片段的方法
10	Koftis和Gallos小组	18	3.5	是	路线长, 总收率不高, 可以稳定100克规模合成
11	邱发洋和金冶华小组	15	9.2	是	公斤级合成
12	王晓季和黄双平小组	10	10.1	是	路线短, 但使用了剧毒的二氧化硒试剂
13	Valiullina小组	8	20.4	否	Corey内酯二醇为原料
14	唐培和陈芬儿小组	14	6.5	是	催化不对称合成
15	孙炳峰小组	9	6.7	是	酶拆分策略构建手性片段, 路线短

表1. 各小组工作汇总

Table 1. Summary of the work by each group on the synthesis of entecavir

参考文献 27

[1]	Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle- income countries. http://www.who.int/publications/i/item/9789240-091672.
[2]	Cui, F.; Blach, S.; Mingiedi, C. M.; Gonzalez, M. A.; Alaama, A. S.; Mozalevskis, A.; Séguy, N.; Rewari, B. B.; Chan, P.-L.; Le, L.; Doherty, M. Luhmann, N.; Easterbrook, P.; Dirac, M.; Martel, C.; Nayagam, S.; Hallett, T. B.; Vickerman, P.; Razavi, H.; Lesi, O.; Low-beer, D. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2023, 8, 332.
[3]	Fung, S. K.; Lok, A. S. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004, 2, 839.
[4]	Genovesi, E. V.; Lamb, L.; Medina, I.; Taylor, D.; Seifer, M.; Innaimo, S.; Colonno, R. J.; Standring, D. N.; Clark, J. M. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 3209. doi: 10.1128/AAC.42.12.3209 pmid: 9835516
[5]	Marion, P. L.; Salazar, F. H.; Winters, M. A.; Colonno, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 82.
[6]	Opio, C. K.; Lee, W. M.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug. Disc. 2005, 4, 535.
[7]	Bisacchi, G. S.; Chao, S. T.; Bachard, C.; Daris, J. P.; Innaimo, S.; Jacobs, G. A.; Kocy, O.; Lapointe, P.; Martel, A.; Merchant, Z.; Slusarchyk, W. A.; Sundeen, J. E.; Young, M. G.; Colonno, R.; Zahler, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 127.
[8]	Guo, L. W.; Xiao, Y. J.; Yang, L. P. Chin. Chem. Lett. 2006, 17, 907.
[9]	Ötvös, L.; Béres, J.; Sági, Gy.; Tömösközi, I.; Gruber, L. Tetra- hedron Lett. 1987, 28, 6381.
[10]	Rawal, R. K.; Singh, U. S.; Gadthula, S.; Chu, C. K.. Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2011, 47, 14.7.1.
[11]	Moon, H. R.; Choi, W. J.; Kim, H. O.; Jeong, L. S. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1189.
[12]	Jin, Y. H.; Liu, P.; Wang, J.; Baker, R.; Huggins, J.; Chu, C. K. J. Org. Chem. 2003, 68, 9012.
[13]	Zhou, B.; Li, Y. C. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 502.
[14]	Liu, X.; Jiao, X.; Wu, Q.; Tian, C.; Li, R.; Xie, P. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3805.
[15]	Ranu, B. C.; Majee, A. Chem. Commun. 1997, 13, 1225.
[16]	Ma, S. M.; Ni, B. Chem.-Eur. J. 2004, 10, 3286.
[17]	Velasco, J.; Ariza, X.; Badía, L.; Bartra, M.; Berenguer, R.; Farràs, J.; Gallardo, J.; Garcia, J.; Gasanz, Y. J. Org. Chem. 2013, 78, 5482. doi: 10.1021/jo400607v pmid: 23678976
[18]	Vostrikov, N. S.; Lobko, I. F.; Valiullina, Z. R.; Miftakhov, M. S. Mendeleev Commun. 2017, 27, 12.
[19]	Hyun, Y. E.; Kim, H.-R.; Choi, Y.; Jeong, L. S. Asian J. Org. Chem. 2017, 6, 1213.
[20]	Choi, W. J.; Moon, H. R.; Kim, H. O.; Yoo, B. N.; Lee, J. A.; Shin, D. H.; Jeong, L. S. J. Org. Chem. 2004, 69, 2634. pmid: 15049678
[21]	Wang, S.-C.; Zhang, X.-Q.; Gu, H.-M.; Zhu, X.-Y.; Guo, Y.-J. Org. Prep. Proced. Int. 2017, 49, 568.
[22]	Gioti, E. G.; Koftis, T. V.; Neokosmidis, E.; Vastardi, E.; Kotoulas, S. S.; Trakossas, S.; Tsatsas, T.; Anagnostaki, E. A.; Panagiotidis, T. D.; Zacharis, C.; Tolika, E. P.; Varvogli, A.-A.; Andreou, T.; Gallos, J. K. Tetrahedron Lett. 2018, 74, 519.
[23]	Xu, H.; Wang, F.; Xue, W.; Zheng, Y.; Wang, Q.; Qiu, F.; Jin, Y. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 377.
[24]	Liu, L. Y.; Sun, Y. L.; Wang, G. W.; Ou, W. T.; Wang, X. J.; Huang, S. P. Synlett 2019, 30, 748.
[25]	Valiullinaa, Z. R.; Ivanovaa, N. A.; Miftakhov, M. S. Russ J. Org. Chem. 2024, 60, 410.
[26]	Zhang, G.-T.; Li, G.; Wan, L. X.; Pu, X. X.; Chang, J. H.; Tang, P.; Chen, F.-E. Org. Lett. 2024, 26, 4818.
[27]	Zhu, C.; Li, N, ; Ma, Y.; Sun, B. Org. Chem. Front. 2025, 12, 4045.