芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

doi:10.6023/cjoc201603045

有机化学 ›› 2016, Vol. 36 ›› Issue (9): 2142-2149.DOI: 10.6023/cjoc201603045 上一篇下一篇

研究论文

芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

王文龙^a, 骆欢^a, 高雅^a, 高立信^b, 盛丽^b, 周宇波^b, 李佳^b, 李静雅^b, 冯柏年^a

a 江南大学药学院无锡 214122;
b 中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心新药研究国家重点实验室上海 201203

收稿日期:2016-03-28 修回日期:2016-04-27 发布日期:2016-05-17
通讯作者: 李静雅, 冯柏年 E-mail:fengbainian@jiangnan.edu.cn;jyli@simm.ac.cn
基金资助:
国家自然科学基金（No.21472069）和中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室（No.SIMM1302KF-05）资助项目.

Synthesis of Aromatic Amide Derivatives and Their Biological Evaluation against Protein Tyrosine Phosphatase 1B and Scr Homology-2 Domain Containing Protein Tyrosine Phosphatase-2

Wang Wenlong^a, Luo Huan^a, Gao Ya^a, Gao Lixin^b, Sheng Li^b, Zhou Yubo^b, Li Jia^b, Li Jingya^b, Feng Bainian^a

a School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University, Wuxi 214122;
b State Key Laboratory of Drug Research, National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203

Received:2016-03-28 Revised:2016-04-27 Published:2016-05-17
Supported by:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No.21472069) and the State Key Laboratory of Drug Research (No.SIMM1302KF-05).

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1. 芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究.PDF(1694KB)

摘要/Abstract

为拓展含串联二芳酰胺结构的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂的化学空间，将其中的联苯二胺结构单元简化为芳基酰胺结构单元，设计并合成了18个芳酰胺类化合物.活性测试结果表明，部分芳酰胺衍生物对PTP1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）显示了一定强度的抑制活性.其中化合物3c[IC₅₀=（5.13±0.21）μmol/L]对PTP1B显示了中等强度的抑制活性，并且对其他亚型[T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）和SHP2]显示了一定的选择性.有意思的是，化合物12对SHP2显示了中等强度的抑制活性[IC₅₀=（7.47±1.26）μmol/L]，对PTP1B、TCPTP以及SHP1显示了2倍的选择性，为发现新型选择性SHP2抑制剂提供了新的骨架类型.

关键词: PTP1B, SHP2, 芳酰胺衍生物, 抑制剂

To explore the chemical space of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitors by changing bis-aromatic amide moiety into aromatic amide moiety, a series of aromatic amide derivatives were designed, synthesized and their biological activities were evaluated against PTP1B and Scr homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2). Among them, compound 3c displayed moderate inhibitory activity with IC₅₀ of (5.13±0.21) μmol/L against PTP1B and showed two times selectivity for other related PTPs. Interestingly, compound 12[IC₅₀=(7.47±1.26) μmol/L] showed moderate inhibitory activity against SHP2 and 2-fold selectivity against PTP1B, T-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP) or Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP1) respectively, and offered a novel scaffold to develop new SHP2 inhibitors.

Key words: PTP1B, SHP2, aromatic amide derivatives, inhibitors

引用此文

王文龙, 骆欢, 高雅, 高立信, 盛丽, 周宇波, 李佳, 李静雅, 冯柏年. 芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究[J]. 有机化学, 2016, 36(9): 2142-2149.

Wang Wenlong, Luo Huan, Gao Ya, Gao Lixin, Sheng Li, Zhou Yubo, Li Jia, Li Jingya, Feng Bainian. Synthesis of Aromatic Amide Derivatives and Their Biological Evaluation against Protein Tyrosine Phosphatase 1B and Scr Homology-2 Domain Containing Protein Tyrosine Phosphatase-2[J]. Chin. J. Org. Chem., 2016, 36(9): 2142-2149.

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芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

Synthesis of Aromatic Amide Derivatives and Their Biological Evaluation against Protein Tyrosine Phosphatase 1B and Scr Homology-2 Domain Containing Protein Tyrosine Phosphatase-2

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