铵盐为胺源的不对称还原胺化反应研究进展

doi:10.6023/cjoc202203058

有机化学 ›› 2022, Vol. 42 ›› Issue (8): 2261-2274.DOI: 10.6023/cjoc202203058 上一篇下一篇

研究专题

铵盐为胺源的不对称还原胺化反应研究进展

代增进^a, 张绪穆^a^,^*(), 殷勤^b^,^*()

a 南方科技大学化学系广东深圳 518055
b 中国科学院深圳先进技术研究院广东深圳 518055

收稿日期:2022-03-30 修回日期:2022-05-04 发布日期:2022-05-17
通讯作者: 张绪穆, 殷勤

作者简介:

代增进, 博士, 南方科技大学博士后. 2012年6月本科毕业于湖南科技大学化学化工学院, 指导老师为蔡铁军和周再春; 2012年9月到2017年6月期间在武汉大学化学与分子科学学院硕博连读, 导师为彭天右教授和张静副教授; 2017年9月到2019年4月期间在公司工作; 2019年5月到2020年5月期间于加拿大Wilfrid Laurier University从事博士后研究, 合作导师为Dmitry. G. Gusev; 2020年8月至今在南方科技大学张绪穆课题组从事博士后研究工作. 研究兴趣为实用型过渡金属配合物的设计合成, 及其催化的(不对称)氢化反应和醇类无受体脱氢反应.

张绪穆, 博士生导师, 南方科技大学化学系讲席教授. 1982年在武汉大学获得学士学位; 1985年在中国科学院福建物质结构研究所获得硕士学位, 师从卢嘉锡院士; 1987年在加州大学圣地亚哥分校获得硕士学位, 师从Gerhard N. Schauzer教授; 1992年在斯坦福大学获得博士学位, 师从James P. Collman教授; 1992~1994年在斯坦福大学做博士后研究; 1994~2006年任教于美国宾夕法尼亚州州立大学并获终身教授职位; 2007~2015年任新泽西州立大学化学学院杰出教授; 2015年8月全职加入南方科技大学. 主要研究兴趣包括: 开发新型手性配体并探索其在高效、高选择性不对称氢化、氢甲酰化和烯炔环异构化等反应中的应用; 利用高效不对称氢化规模化制备重磅原料药工艺开发等.

殷勤, 博士生导师, 中国科学院深圳理工大学药学院副教授和中国科学院深圳先进技术研究院医药所副研究员. 2009年本科毕业于湖南师范大学, 师从李金恒教授; 2014年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所, 师从游书力研究员; 2015~2017年, 在德国“洪堡奖学金”支持下, 于柏林工业大学进行博士后研究, 师从Martin Oestreich教授; 2017年6月到2021年6月期间在南方科技大学前沿与交叉科学研究院开展研究工作; 2021年7月加入中国科学院深圳理工大学药学院和中国科学院深圳先进技术研究院医药所, 任课题组长. 研究方向主要聚焦于不对称催化及其在药物制备以及新药发现中的应用.

基金资助:
国家自然科学基金(22071097); 国家自然科学基金(21991113)

Advances on Asymmetric Reductive Amination with Ammonium Salts as Amine Sources

Zengjin Dai^a, Xumu Zhang^a(), Qin Yin^b()

a Department of Chemistry, Southern University of Science and Technology, Shenzhen, Guangdong 518055
b Shenzhen Institute of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Shenzhen, Guangdong 518055

Received:2022-03-30 Revised:2022-05-04 Published:2022-05-17
Contact: Xumu Zhang, Qin Yin
Supported by:
National Natural Science Foundation of China(22071097); National Natural Science Foundation of China(21991113)

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摘要/Abstract

α-手性伯胺结构不仅广泛存在于药物分子中, 而且是制备众多含胺药物的关键中间体. 通过对伯胺基团进行多样性转化, 可以快速构建复杂分子. 此外, 手性伯胺本身可以作为配体或者有机催化剂应用于有机合成. 因此, 手性伯胺的高效合成方法备受关注. 目前, 直接合成手性伯胺的不对称催化方法还特别少. 过渡金属催化的不对称还原胺化是获取手性胺最直接的方法之一, 反应以简单易得的酮和胺源为原料, 在还原剂和手性金属催化剂的存在下, 可以一步合成手性胺. 然而, 与亚胺的不对称氢化相比, 不对称还原胺化的报道非常有限, 主要原因是存在酮还原这一竞争反应. 当使用铵盐为胺源时, 潜手性酮可以通过还原胺化直接转化为手性伯胺, 极具吸引力且意义重大. 然而该反应除了面临酮还原这一竞争副反应外, 还面临着其他的挑战, 包括: (1)氨气或者生成的一级胺能够与金属配位从而产生毒化作用; (2)胺配位也可以导致金属发生配体交换, 加大反应手性控制难度; (3)伯胺有可能与羰基发生二次还原胺化, 使反应产出变得极为复杂. 这些问题和挑战的解决依赖于发展合适的催化体系. 针对铵盐参与的不对称还原胺化这一挑战性课题, 我们团队在过去的几年进行了深入的研究, 本文将系统地介绍我们在该领域取得的成果.

关键词: 铵盐, 不对称催化, 不对称还原胺化, 手性伯胺, 钌

α-Chiral primary amine subunits are widespread structural units in a large number of pharmaceutical molecules and are key intermediates toward the preparation of numerous amine-containing drugs. Versatile functionalizations on the NH₂ group also supply a quick way to construct molecular complexity. Additionally, chiral primary amines can serve as ligands or organocatalysts which can be applied in organic synthesis. Therefore, efficient synthetic routes toward chiral primary amines have attracted tremendous attention. Asymmetric chemo-catalytic reactions that are capable of directly preparing chiral primary amines remain scarce. Transition-metal-catalyzed asymmetric reductive amination (ARA), a reaction type that transforms easily available ketones and amines into chiral amines in the presence of a chiral metal-catalyst and reductant, is among the most straightforward methods to access chiral amines. However, studies on ARA are still limited compared to that on imine hydrogenation, probably due to the presence of competitive ketone reduction as the side reaction. ARA using ammonium salts as the amine sources can directly yield chiral primary amines from prochiral ketones and are thus highly attractive and of great significance. In addition to competition with ketone reduction process, this reaction also faces some other challenges, including: (1) NH₃ or the produced primary amines can coordinate to the metal center which results in catalyst poisoning effect; (2) the coordination of amine ligand to the metal center may lead to ligand exchange that enhances the challenge on asymmetric control; (3) the produced primary amines may undergo further alkylation process via double reductive amination, thus providing more complicated outcome. The existing problems and challenges in ARA require urgent development of applicable catalytic systems. Aiming to solve some challenges in the field of ARA with ammonium salts, we have carried out systematic studies and will present the latest progress achieved from our team in this account.

Key words: ammonium salts, asymmetric catalysis, asymmetric reductive amination, chiral primary amines, ruthenium

引用此文

代增进, 张绪穆, 殷勤. 铵盐为胺源的不对称还原胺化反应研究进展[J]. 有机化学, 2022, 42(8): 2261-2274.

Zengjin Dai, Xumu Zhang, Qin Yin. Advances on Asymmetric Reductive Amination with Ammonium Salts as Amine Sources[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2022, 42(8): 2261-2274.

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图/表 15

图1. 含α-手性伯胺结构的药物分子或有机试剂

Figure 1. Drug molecules or chemical reagents bearing an α-chiral primary amine subunit

图式1. 手性伯胺主要催化合成策略

Scheme 1. Prevailing catalytic strategies to access chiral primary amines

图式2. 亚胺盐的不对称氢化

Scheme 2. Asymmetric hydrogenation of iminium salts

图式3. 铵盐参与的β-酮酰胺不对称还原胺化

Scheme 3. Asymmetric reductive amination of β-keto amides with ammonium salts

图式4. 铵盐参与的动态动力学不对称还原胺化及其应用实例

Scheme 4. Dynamic kinetic asymmetric reductive amination with ammonium salt and its applications

图式5. β-酮酸衍生物与铵盐缩合过程以及金属与亚胺-羰基双螯合效应

Scheme 5. Condensation process of β-keto acid derivatives with ammonium salts and metal-promoted dual chelation of imine and carbonyl group

图式6. Ru催化芳基-烷基酮的不对称还原胺化

Scheme 6. Ru-catalyzed asymmetric reductive amination of alkyl-aryl ketones

图式7. 铵盐参与的二芳基酮和芳基大位阻烷基酮的不对称还原胺化

Scheme 7. Asymmetric reductive amination of diaryl and sterically hindered ketones with ammonium salts

图式8. α-缩醛酮的直接不对称还原胺化及应用实例

Scheme 8. Direct asymmetric reductive amination of α-keto acetals and its application

图式9. α-酮酰胺的直接不对称还原胺化及应用

Scheme 9. Direct asymmetric reductive amination of α-keto amide and its applications

图式10. 酮酸衍生物制备手性NH内酰胺

Scheme 10. Synthesis of chiral NH lactams from keto-acids

图式11. 还原胺化-关环串联反应合成手性NH内酰胺

Scheme 11. Direct synthesis of chiral NH lactams via asymmetric reductive amination-cyclization cascade

图式12. 还原胺化-关环串联反应合成轴手性NH内酰胺

Scheme 12. Synthesis of axially chiral NH lactams via asymmetric reductive amination-cyclization cascade

图式13. 手性CpIr(III)配合物催化的不对称氢转移还原胺化

Scheme 13. Chiral CpIr(III) complex-catalyzed asymmetric hydrogen transfer reductive aminatio

图式14. 团队铵盐参与的还原胺化工作总结

Scheme 14. A summary of asymmetric reductive amination with ammonium salts from our team

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