基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

doi:10.6023/cjoc202310010

有机化学 ›› 2024, Vol. 44 ›› Issue (4): 1247-1263.DOI: 10.6023/cjoc202310010 上一篇下一篇

研究论文

基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

吴游金^a^,^b, 金正盛^b, 刘咏嘉^b^,^c^,^d, 黄文倩^b^,^c^,^d, 赵桂龙^a^,^b^,^c^,^d^,^*()

a 遵义医科大学药学院贵州遵义 563003
b 中科中山药物创新研究院广东中山 528400
c 中国科学院上海药物研究所上海 201203
d 中国科学院大学北京 100049

收稿日期:2023-10-14 修回日期:2023-11-15 发布日期:2023-12-15
作者简介:† 共同第一作者.
基金资助:
中山市自然科学基金(200805173640573); 中山市自然科学基金(210730214049987); 广东省基础与应用基础研究基金(2021A1515010197); 广东省基础与应用基础研究基金(2023A1515012259); 中山市引进创新科研团队(CXTD2022011)

Design, Synthesis and Bioactivity of NYX-2925 L-Proline Derivatives as N-Methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor Partial Agonists

Youjin Wu^a^,^b, Zhengsheng Jin^b, Yongjia Liu^b^,^c^,^d, Wenqian Huang^b^,^c^,^d, Guilong Zhao^a^,^b^,^c^,^d()

a School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi, Guizhou 563003
b Zhongshan Institute for Drug Discovery, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Zhongshan, Guangdong 528400
c Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203
d University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049

Received:2023-10-14 Revised:2023-11-15 Published:2023-12-15
Contact: * E-mail: zhao_guilong@126.com
About author:† The authors contributed equally to this work.
Supported by:
Zhongshan Municipal Natural Science Foundation(200805173640573); Zhongshan Municipal Natural Science Foundation(210730214049987); Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation(2021A1515010197); Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation(2023A1515012259); Creative Research Group of Zhongshan City(CXTD2022011)

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摘要/Abstract

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族, 是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体, 与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关. NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物. 本研究以NYX-2925的结构为基础, 对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生, 设计并合成了3类共10个衍生物, 所合成的化合物使用¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征, 并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应. 结果显示, 大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用, 其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基- 2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用, 说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构, 这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.

关键词: N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体, 部分激动剂, NYX-2925, 合成, 生物活性

N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptors belong to a family of ligand-gated ionotropic glutamate receptors and represent an important class of excitary receptors in central nervous system, which are critical for neuropathic pain, learning and memory. NYX-2925 is a lead compound of NMDA receptor partial agonist which is essentially a dipeptide mimetic with a novel spirocyclic β-lactam functionality. In the present study, 10 novel derivatives of three different classes were designed based on NYX-2925 by a ring-opening strategy of the spirocyclic β-lactam and synthesized. All these compounds were characterzied by ¹H NMR, ¹³C NMR, ¹⁹F NMR and high-resolution mass spectrometery (HRMS), and subjected to an in vitro assay of their effect on human NR1/NR2B NMDA receptor current determined by whole-cell manual patch-clamp technique. The preliminary results indicated that both NYX-2925 and the synthesized 10 compounds displayed no significant effects on NMDA receptor except (R)-N-((2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-2-benzyl-1-isobutyrylpyrrolidine-2-carboxamide (1g) displayed a moderate antagonistic effect, suggesting that the unique structure of NYX-2925 is not a preferred lead structure for the design of NMDA receptor partial agonists. The findings revealed in the present study should be valuable for the future design of NMDA receptor modulators based on the novel structure of dipeptide mimetic with a novel spirocyclic β-lactam represented by NYX-2925.

Key words: N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, partial agonist, NYX-2925, synthesis, bioactivity

引用此文

吴游金, 金正盛, 刘咏嘉, 黄文倩, 赵桂龙. 基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究[J]. 有机化学, 2024, 44(4): 1247-1263.

Youjin Wu, Zhengsheng Jin, Yongjia Liu, Wenqian Huang, Guilong Zhao. Design, Synthesis and Bioactivity of NYX-2925 L-Proline Derivatives as N-Methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor Partial Agonists[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2024, 44(4): 1247-1263.

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图/表 6

图1. 代表性NMDA受体部分激动剂的结构(Part A)和本研究基于NYX-2925设计的NMDA受体部分激动剂的结构(Part B)

Figure 1. Structures of selected NMDA receptor partial agonists (Part A) and design of NMDA receptor partial agonists based on NYX-2925 in the present study (Part B)

图式1. 设计的目标化合物1a和1c~1h的合成路线

Scheme 1. Synthetic route to target compounds 1a and 1c~1h

图式2. 设计的目标化合物1b的合成路线

Scheme 2. Synthetic route to target compound 1b

图式3. 设计的目标化合物1i的合成路线

Scheme 3. Synthetic route to target compound 1i

图式4. 设计的目标化合物1j的合成路线

Scheme 4. Synthetic route to target compound 1j

Compound^a	Proportion of current compared to baseline level^b
Compound^a	0.1 μmol•L^–1	1.0 μmol•L^–1	10 μmol•L^–1	100 μmol•L^–1
D-cycloserine	106.51%	120.92%	165.30%	—
NYX-2925	110.53%	114.27%	108.02%	—
D-AP5	—	—	—	4.40%
1a	118.53%	117.24%	107.06%	—
1b	103.96%	118.63%	106.68%	—
1c	107.11%	97.65%	103.52%	—
1d	128.84%	113.33%	113.46%	—
1e	104.77%	99.94%	96.87%	—
1f	118.85%	101.72%	106.26%	—
1g	102.61%	95.35%	68.75%	—
1h	100.21%	118.91%	116.53%	—
1i	95.46%	99.06%	101.45%	—
1j	118.70%	108.60%	114.45%	—

表1. 采用手动膜片钳技术测定的所合成的化合物1a~1j对人NR1/NR2B NMDA受体电流的影响

Table 1. Result of effects of compounds 1a~1j on the human NR1/NR2B NMDA receptor currents recorded by manal patch-clamp

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基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

Design, Synthesis and Bioactivity of NYX-2925 L-Proline Derivatives as N-Methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor Partial Agonists

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