通过FGF401的构效关系研究发现一种新颖的FGFR4选择性抑制剂

doi:10.6023/cjoc201904073

有机化学 ›› 2020, Vol. 40 ›› Issue (1): 84-94.DOI: 10.6023/cjoc201904073 上一篇下一篇

研究论文

通过FGF401的构效关系研究发现一种新颖的FGFR4选择性抑制剂

孙长安, 房雷, 苟少华

东南大学化学化工学院江苏省生物药物高技术研究重点实验室南京 211189

收稿日期:2019-04-29 修回日期:2019-08-31 发布日期:2019-09-18
通讯作者: 苟少华, 房雷 E-mail:sgou@seu.edu.cn;lei.fang@seu.edu.cn
基金资助:
江苏省高等学校优势学科发展基金（No.1107047002）和国家科技重大专项基金（No.2013ZX09402102-001-006）资助项目.

Discovery of a Novel FGFR4 Selective Inhibitor via Structure-Activity Relationship Studies of FGF401

Sun Chang'an, Fang Lei, Gou Shaohua

Jiangsu Province Hi-Tech Key Laboratory for Bio-medical Research and School of Chemistry and Chemical Engineering, Southeast University, Nanjing 211189

Received:2019-04-29 Revised:2019-08-31 Published:2019-09-18
Supported by:
Project supported by the Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions (No. 1107047002) and the National Science and Technology Major Foundation of China (No. 2013ZX09402102-001-006).

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摘要/Abstract

设计并合成了一系列FGF401类似物以研究其FGFR4抑制、抗肿瘤活性及其构效关系.研究发现了N-（5-氰基-4-（（2-甲氧基乙基氨基）吡啶-2-基）-7-甲酰基-6-（（N-甲基四氢吡喃-4-甲酰胺）甲基-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-1-甲酰胺（8ac）不仅在酶和细胞学水平上对FGFR4具有强效的的抑制活性，并表现出了出色的选择性.其活性及选择性优于阳性对照FGF401，并且在HCC（hepatocellular carcinoma）动物移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，还引起了肿瘤萎缩.

关键词: 选择性FGFR4抑制剂, FGF401类似物, 构效关系, 肝细胞癌

A set of analogues of FRF401 were designed and synthesized, and their FGFR4 inhibition and antitumor activity as well as the structure-activity relationship (SAR) studies were screened. It was found that N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)-amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((N-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxamido)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine-1-carboxamide (8ac) not only showed superior FGFR4 inhibitory activity compared with FGF401 and excellent selectivity in enzymatic and cellular level, but also dramatically inhibited tumor growth and induced tumor regression in hepatocellular carcinoma xenograft model.

Key words: selective FGFR4 inhibitor, analogues of FRF401, structure-activity relationship, hepatocellular carcinoma

引用此文

孙长安, 房雷, 苟少华. 通过FGF401的构效关系研究发现一种新颖的FGFR4选择性抑制剂[J]. 有机化学, 2020, 40(1): 84-94.

Sun Chang'an, Fang Lei, Gou Shaohua. Discovery of a Novel FGFR4 Selective Inhibitor via Structure-Activity Relationship Studies of FGF401[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(1): 84-94.

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参考文献

[1] Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R. L.; Torre L. A.; Jemal A. CA:Cancer J. Clin. 2018, 68, 394.
[2] Keating, G. M.; Santoro, A. Drugs 2009, 69, 223.
[3] US Food and Drug Administration Approved Drugs-FDA Approves Lenvatinib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma, Published Online:Aug 16, 2018. https://www.fda.gov/drugs/resources-infor-mation-approved-drugs/fda-approves-lenvatinib-unresectable-hepa-tocellular-carcinoma(accessed Jan 19, 2020).
[4] Ho, H. K.; Pok, S.; Streit, S.; Ruhe, J. E.; Hart, S.; Lim, K. S.; Loo, H. L.; Aung, M. O.; Lim, S. G.; Ullrich, A. J. Hepatol. 2009, 50, 118.
[5] Sawey, E. T.; Chanrion, M.; Cai, C. L.; Wu, G. M.; Zhang, J. P.; Zender, L.; Zhao, A.; Busuttil, R. W.; Yee, H. M.; Stein, L.; French, D. M.; Finn, R. S.; Lowe, S. W.; Powers, S. Cancer Cell 2011, 19, 347.
[6] Hyeon, J.; Ahn, S.; Lee, J. J.; Song, D. H.; Park, C. K. Dig. Dis. Sci. 2013, 58, 1916.
[7] Pinyol, R.; Nault, J. C.; Quetglas, I. M.; Zucman-Rossi, J.; Llovet, J. M. Semin. Liver Dis. 2014, 34, 363.
[8] Tucker, J. A.; Klein, T.; Breed, J.; Overman, R.; Phillips, C.; Norman, R. A. Structure 2014, 22, 1764.
[9] Llovet, J. M.; Villanueva, A.; Lachenmayer, A.; Finn, R. S. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015, 12, 408.
[10] Repana, D.; Ross, P. Diseases 2015, 3, 294.
[11] Lu, X. Y.; Chen, H.; Patterson, A. V.; Smaill, J. B.; Ding, K. J. Med. Chem. 2019, 62, 2905.
[12] Hagel, M.; Miduturu, C.; Sheets, M.; Rubin, N.; Weng, W.; Stransky, N.; Bifulco, N.; Kim, J. L.; Hodous, B.; Brooijmans, N.; Shutes, A.; Winter, C.; Lengauer, C.; Kohl, N. E.; Guzi, T. Cancer Discovery 2015, 5, 424.
[13] Joshi, J. J.; Coffey, H.; Corcoran, E.; Tsai, J.; Huang, C. L.; Ichikawa, K.; Prajapati, S.; Hao, M. H.; Bailey, S.; Wu, J. Cancer Res. 2017, 77, 6999.
[14] Mo, C.; Zhang, Z.; Guise, C. P.; Li, X.; Luo, J.; Tu, Z.; Xu, Y.; Patterson, A. V.; Smaill, J. B.; Ren, X. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 543.
[15] Wang, Y.; Chen, Z.; Dai, M.; Sun, P.; Wang, C.; Gao, Y.; Zhao, H.; Zeng, W.; Shen, L.; Mao, W. Bioorg Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2420.
[16] Knoepfel, T.; Furet, P.; Mah, R.; Buschmann, N.; Leblanc, C.; Ripoche, S.; Graus-Porta, D.; Wartmann, M.; Galuba, I.; Fairhurst, R. A. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 215.
[17] Yasuda, N.; Hsiao, Y.; Jensen, M. S.; Rivera, N. R.; Yang, C. H.; Wells, K. M.; Yau, J.; Palucki, M.; Tan, L. S.; Dormer, P. G.; Volante, R. P.; Hughes, D. L.; Reider, P. J. J. Org. Chem. 2004, 69, 1959.
[18] Novartis, A. G.; Buschmann, N.; Fairhurst, R. A.; Furet, P.; Knöpfel, T.; Leblanc, C.; Liao, L.; Wang, C.; Zhao, X. L. US 2015/119385, 2015.

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[2]	左鑫, 许诗诺, 陈忠洋, 鄢剑锋, 袁耀锋. 茂铁类单分子结电子传输性质的研究进展[J]. 有机化学, 2023, 43(7): 2313-2322.
[3]	何金燕, 田富云, 吴青青, 郑月明, 陈玉婷, 许海燕, 金正盛, 詹丽, 程新强, 顾跃玲, 高召兵, 赵桂龙. 基于[3.3.3]螺桨烷的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体的合成和生物活性研究[J]. 有机化学, 2023, 43(6): 2226-2238.
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[6]	张雨杉, 桓臻, 杨金东, 程津培. 氮杂环磷氢试剂的氢转移活性研究进展[J]. 有机化学, 2023, 43(11): 3806-3825.
[7]	张蓉, 郜祥, 陈玲玲, 南发俊. 噻唑-噁唑串联杂环类RNA剪接抑制剂的发现及构效关系研究[J]. 有机化学, 2022, 42(9): 2925-2939.
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[11]	曾艳, 聂礼飞, 牛超, 阿依提拉•麦麦提江, Khurshed Bozorov, 赵江瑜, 阿吉艾克拜尔•艾萨. 二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮的合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(2): 543-556.
[12]	王伟, 武复冉, 马一丹, 徐丹, 徐功. 含取代吡唑新型苯甲酰胺类化合物的合成及抗真菌活性研究[J]. 有机化学, 2022, 42(2): 607-618.
[13]	崔玉成, 陈美桦, 林桂汕, 段文贵, 李晴敏, 邹壬萱, 岑波. 含偕二甲基环丙烷结构的1,3,4-噻二唑-脲化合物的合成、抑菌活性及分子对接研究[J]. 有机化学, 2022, 42(11): 3784-3797.
[14]	徐洪亮, 苏静, 王子时, 侯晨忻, 吴鹏冲, 邢月, 李香帅, 朱晓磊, 路运才, 徐利剑. 苯基吡咯类杀菌剂的设计合成及三维-定量构效关系(3D-QSAR)研究[J]. 有机化学, 2021, 41(9): 3560-3570.
[15]	于丽杰, 冯勃, 王智佳, 高立信, 张纯, Rajendran Satheeshkumar, 李佳, 周宇波, 王文龙. 5-苯基-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1 (SHP1)抑制活性研究[J]. 有机化学, 2021, 41(8): 3097-3105.