新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

doi:10.6023/cjoc201711007

有机化学 ›› 2018, Vol. 38 ›› Issue (4): 871-882.DOI: 10.6023/cjoc201711007 上一篇下一篇

研究论文

新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

姚阳阳^a, 刘晓宇^a, 杨飞龙^a, 杨颖^a, 袁天翊^b, 方莲花^b, 杜冠华^b, 焦晓臻^a, 谢平^a

a 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京 100050;
b 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京 100050

收稿日期:2017-11-03 修回日期:2017-11-24 发布日期:2017-12-05
通讯作者: 焦晓臻, 谢平 E-mail:jiaoxz@imm.ac.cn;xp@imm.ac.cn
基金资助:
中国医学科学院医学与健康科技创新工程资助项目（No.2016-I2M-3-009）、中国医学科学院、北京协和医学院“中央级公益性科研院所基本科研业务费”（No.2016ZX350024）资助项目.

Design, Synthesis and Biological Activity Evaluation of Novel Rho Kinase Inhibitors

Yao Yangyang^a, Liu Xiaoyu^a, Yang Feilong^a, Yang Ying^a, Yuan Tianyi^b, Fang Lianhua^b, Du Guanhua^b, Jiao Xiaozhen^a, Xie Ping^a

a State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines, Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050;
b State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines, Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050

Received:2017-11-03 Revised:2017-11-24 Published:2017-12-05
Contact: 10.6023/cjoc201711007 E-mail:jiaoxz@imm.ac.cn;xp@imm.ac.cn
Supported by:
Project supported by the Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) Innovation Fund for Medical Sciences (No. CIFMS 2016-I2M-3-009) and the Fun-damental Research Funds for Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS)/Peking Union Medical College (PUMC) (No. 2016ZX350024).

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1. 新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价.PDF(1007KB)

摘要/Abstract

以前期结构优化得到的Rho激酶I（ROCK I）抑制剂N-（1H-吲唑-5-基）-1-（4-甲基苄基）吡咯-3-酰胺（I）为先导结构，采用拼接原理，设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物，并经¹H NMR，¹³C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示，1-（1H-吲唑-5-基）-3-（4-硝基苯基）四氢嘧啶-2（1H）酮（8a）和4-（3-（1H-吲唑-5-基）-2氧四氢嘧啶-1（2H）-基）苯甲腈（8b）具有较好的ROCK I抑制活性，IC₅₀值分别为6.01和9.46 μmol·L^-1；离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性，EC₅₀值分别为15.92和20.61 μmol·L^-1.

Based on the structure of N-(1H-indazol-5-yl)-1-(4-methylbenzyl) pyrrolidine-3-carboxamide (I), which was previously obtained via a structure-based optimization of ROCK 1 inhibitor, sixteen novel 1-substituted-(1H-indazol-5-yl)tetrahydro pyrimidin-2(1H)-one derivatives were designed and synthesized via an active substructure combination strategy. The structures of the target compounds were confirmed by ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS. The bioassay data indicated that 1-(1H-indazol-5-yl)-3-(4-nitrophenyl) tetrahydropyrimidin-2(1H)-one (8a) and 4-(3-(1H-indazol-5-yl)-2-oxo tetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzonitrile (8b) had good activities against ROCK I. The IC₅₀ values for 8a and 8b were 6.01 and 9.46 μmol·L^-1, respectively. Moreover, ex vivo studies demonstrated that 8a and 8b exhibited vasorelaxant activity in rat basilar artery ring. The EC₅₀ values for 8a and 8b were 15.92 and 20.61 μmol·L^-1, respectively.

Key words: Rho-associated kinase, cardio-cerebrovascular disease, tetrahydro pyrimidin-2(1H)-one derivative, inhibitor

引用此文

姚阳阳, 刘晓宇, 杨飞龙, 杨颖, 袁天翊, 方莲花, 杜冠华, 焦晓臻, 谢平. 新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价[J]. 有机化学, 2018, 38(4): 871-882.

Yao Yangyang, Liu Xiaoyu, Yang Feilong, Yang Ying, Yuan Tianyi, Fang Lianhua, Du Guanhua, Jiao Xiaozhen, Xie Ping. Design, Synthesis and Biological Activity Evaluation of Novel Rho Kinase Inhibitors[J]. Chin. J. Org. Chem., 2018, 38(4): 871-882.

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Design, Synthesis and Biological Activity Evaluation of Novel Rho Kinase Inhibitors

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