齐墩果酸C3-糖缀合物的设计、合成及抗流感病毒活性研究

doi:10.6023/cjoc202010029

有机化学 ›› 2021, Vol. 41 ›› Issue (6): 2454-2466.DOI: 10.6023/cjoc202010029 上一篇下一篇

研究论文

齐墩果酸C3-糖缀合物的设计、合成及抗流感病毒活性研究

邵亮^a, 杨帆^a, 李唯嘉^a, 俞飞^a^,^b^,^*()

a 昆明理工大学医学院昆明 650500
b 北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室北京 100191

收稿日期:2020-10-21 修回日期:2020-12-15 发布日期:2021-02-22
通讯作者: 俞飞
作者简介:
† 共同第一作者
基金资助:
云南省科技厅科技计划(2019FB125); 天然药物及仿生药物国家重点实验室开放基金(K202003)

Design, Synthesis and Anti-influenza A Virus Evaluation of Oleanolic Acid C3-Glycoconjugates

Liang Shao^a, Fan Yang^a, Weijia Li^a, Fei Yu^a^,^b()

a School of Medical, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500
b State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100191

Received:2020-10-21 Revised:2020-12-15 Published:2021-02-22
Contact: Fei Yu
About author:
(These authors contributed equally to this work).
Supported by:
Science and Technology Plan Project of Yunnan Provincial Department of Science and Technology(2019FB125); Open-Fund Program of the State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs(K202003)

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摘要/Abstract

靶向流感病毒进入阶段的抑制剂是抗流感药物研发的热点. 前期研究发现, 齐墩果酸(OA)的C28位糖基化衍生物具有较强的抗流感病毒活性. 本研究采用Cu(I)催化叠氮-炔基Husigen环加成(CuAAC)反应设计合成了一系列齐墩果酸(C3)-糖缀合物7a~14c. 体外抗病毒研究发现, 齐墩果烷-12-烯-28-苄氧羰基-3-O-(4-亚甲基-1,2,3-三唑-1-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖苷)) (12a)具有显著的抗流感病毒活性, IC₅₀为12.45 µmol•L ^–1, 且无明显的细胞毒性(CC₅₀>100 µmol•L^–1). 血凝抑制和分子对接实验表明, 化合物12a可能靶向流感病毒的膜蛋白血凝素(HA), 通过阻断HA与宿主细胞表面的唾液酸受体结合, 达到抑制流感病毒感染的目的. 本研究进一步完善了齐墩果酸及其衍生物抗流感病毒的构效关系, 为这类天然产物抗病毒的深入研究提供依据.

关键词: 齐墩果酸, 糖缀合物, 流感病毒, CuAAC反应, 抑制剂

Inhibitors targeting the entry stage of influenza viruses are a hot spot in the development of anti-influenza drugs. Our previous studies showed that oleanolic acid (OA) C28 glycoconjugates displayed strong anti-influenza virus activity. In this paper, a series of oleanolic acid C3 glycoconjugates 7a~14c were designed and synthesized via copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) reaction. The anti-influenza activities of all these compounds were evaluatedin vitro. Among them, oleanane-12-enyl-28-benzyloxycarbonyl-3-O-(4-methylene-1,2,3-triazole-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactoside)) (12a) showed the strongest activity with an IC₅₀ of 12.45 µmol•L ^–1, and no obvious cytotoxic effect on MDCK cells was observed at 100 µmol•L ^–1. Hemagglutination inhibition and molecular docking experiments indicated that compound 12a might target viral envelope hemagglutinin (HA), thus inhibiting the attachment of viruses to host cells. This study improved the structure-activity relationships of oleanolic acid and its derivatives against influenza virus, and provided a basis for further research on anti-virus by these natural products.

Key words: oleanolic acid, glycoconjugates, influenza virus, CuAAC reaction, inhibitors

引用此文

邵亮, 杨帆, 李唯嘉, 俞飞. 齐墩果酸C3-糖缀合物的设计、合成及抗流感病毒活性研究[J]. 有机化学, 2021, 41(6): 2454-2466.

Liang Shao, Fan Yang, Weijia Li, Fei Yu. Design, Synthesis and Anti-influenza A Virus Evaluation of Oleanolic Acid C3-Glycoconjugates[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2021, 41(6): 2454-2466.

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图/表 5

图1. OA(28)-葡萄糖缀合物结构式

Figure 1. Structural formula of OA(28)-glucose conjugate

图式1. 化合物7a~14c的合成路线

Scheme 1. Synthetic routes of compounds 7a~14c Reagents and conditions: (a) Ac2O, DMAP, pyridine, r.t., overnight; (b) HBr, CH2Cl2, 0 ℃ to r.t., overnight; (c) NaN3, DMF, r.t., overnight; (d) benzyl bromide, Na2CO3, DMF, 50 ℃ 6 h; (e) propargyl bromide, NaH, dry THF, r.t., 6 h; (f) CuSO4•5H2O, Na-L-ascorbate, CH2Cl2/H2O, r.t., overnight; (g) MeONa, MeOH, r.t.,3 h; (h) Pd/C, H2,THF, 48 h.

图2. 7a~14c的体外抗流感病毒活性测定

Figure 2. Inhibitory activity of compounds 7a~14c anti-influenza virus in vitro (A) The cytotoxic effect-based screen of OA-saccharide conjugates 7a~14c (100 µmol•L –1); (B) Inhibitory activity of Compounds 7a~14c (100 µmol• L –1) anti-A/WSN/33. Oseltamivir phosphate (OSV-p) was used as the positive control, DMSO was used as the negative control, and Error bars indicate standard deviations of triplicate experiments.

图3. (A)化合物12a有效抑制A/WSN/33引起的CPE和(B)化合物12a、HA抗体抑制A/WSN/33感染引起的鸡红细胞凝集

Figure 3. (A) Compound 12a effectively inhibited CPE induced by A/WSN/33, and (B) comparisons of 12a and anti-HA antibody for inhibiting influenza virus induced aggregation of chicken erythrocytes

图4. 化合物12a与HA蛋白分子对接模拟(A)化合物12a在HA蛋白的结合位点、(B)化合物12a与HA蛋白相互作用3D模式图和(C)化合物12a与HA蛋白相互作用2D模式图

Figure 4. Docking of compound 12a and HA protein molecule simulates (A) the binding site of compound 12a in HA protein, (B) the 3D model diagram of the interaction between compound 12a and HA protein, and (C) the 2D model diagram of the interaction between compound 12a and HA protein

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	(俞飞, 郑永祥, 彭逸云, 周德敏, 肖苏龙, 有机化学, 2016, 36,512.)
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齐墩果酸C3-糖缀合物的设计、合成及抗流感病毒活性研究

Design, Synthesis and Anti-influenza A Virus Evaluation of Oleanolic Acid C3-Glycoconjugates

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