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含氮杂环结构广泛存在于天然产物及药物分子中, 具有广谱的生物和药理活性, 受到有机化学家及药物化学家们的高度关注. 开发其绿色、高效的合成方法, 尤其是不对称合成方法一直是热门研究课题. 近年来, 基于脯氨酸等氨基酸手性模块设计合成的系列有机小分子催化剂不断被报道, 为不对称构建含氮杂环化合物提供了高效快捷的途径. 综述了我们研究小组在有机催化不对称构建含氮杂环化合物领域的研究成果, 讨论了关键反应涉及的催化机理.
桥环化合物广泛存在于天然产物和具有重要生理活性的分子中, 在药物化学、天然产物化学、合成化学、材料化学及生命科学等领域具有重要的应用价值. 近年来, 经过广大化学工作者的不懈努力, 已发展了系列高效构建桥环化合物的新方法. 从环加成反应和串联反应两种策略出发, 详细介绍近五年来用于构建桥环化合物的方法及最新研究进展, 简要分析目前方法的优势及存在的问题, 以期为从事有机合成及相关领域的研究者提供有益借鉴和参考.
3,3'-二吲哚甲烷类化合物是一类重要的吲哚生物碱, 其结构单元广泛存在于天然产物、功能性材料以及合成药物分子中. 因其具有多样的生物活性和功能, 如抗氧化、抗炎症、抗血管生成、抗菌以及抗癌活性等, 构筑3,3'-二吲哚甲烷类杂环化合物备受关注. 传统的合成方法, 尤其是对称结构的3,3'-二吲哚甲烷类化合物的合成主要在化学量的Brønsted酸或Lewis酸存在下, 吲哚衍生物与羰基化合物经傅-克反应缩合得到. 而过渡金属的使用可引起化合物中金属残留以及环境污染. 总结和探讨了从2010年至今3,3'-二吲哚甲烷类化合物的合成方法, 尤其是对无过渡金属参与条件下, 对称结构的3,3'-二吲哚甲烷类化合物以及非对称结构3,3'-二吲哚甲烷类化合物制备的最新进展以及相应的反应机理, 旨在为该类化合物生物活性测试提供重要的理论依据和技术支持.
手性高价碘试剂诱导的烯烃官能团化是获得对映体富集的手性分子和具有生物活性天然产物的基本方法, 是不对称合成中一个崭新且富有成效的领域之一. 纵观20年来该领域的发展, 在手性高价碘诱导下, 一方面通过分子间的官能团化实现了双键的双磺酰氧基化、双乙酰氧基化、双卤化、双胺化、羟基化-磺酰氧基化、卤化-烷基化及羰基化等, 对映选择性地合成了各种官能团化的产物; 另一方面通过分子内的氧化内酯化、醚化、酰胺化、芳基化等反应, 对映选择性地合成了 γ-丁内酯、色满环、异色满环、噁唑烷酮、哌啶、吡咯烷、氮杂环丙烷等各种环状化合物, 为手性杂环化合物的合成提供了有效途径. 此外, 由于手性高价碘高效诱导烯烃发生各种官能团化, 提供了优秀的产率和对映选择性, 因此, 该方法学已被用于天然产物的全合成中. 就近二十年来手性高价碘试剂诱导的烯烃官能团化及其在天然产物全合成中的应用进行综述.
二氧化碳(CO 2)作为一碳合成子具有储量丰富、无毒无污染、绿色清洁等优点, 因此在有机化学领域使用CO 2作为一碳合成子反应一直以来受到广泛的关注. 过渡金属催化不饱和烃与CO 2反应合成羧酸是CO 2作为一碳合成子的重要应用之一, 这类反应可以通过串联羧化的策略实现, 过渡金属催化不饱和烃先与有机金属试剂反应在原位生成新的有机金属试剂, 之后再与CO 2完成羧化. 常用的有机金属试剂如格氏试剂、有机锌试剂和有机铝试剂均能够完成这类反应. 根据不饱和烃的类别, 并根据羧化反应的类型介绍过渡金属催化不饱和烃与有机金属试剂及CO 2的串联羧化反应.
二苯并噻吩类化合物广泛用于有机光敏化合物、染料、液晶、导电聚合物和药物合成等领域, 至今为止已经涌现出大量的合成方法. 当前报道的二苯并噻吩及其衍生物的合成方法主要通过C—S键和C—C键的环化以实现在二苯并噻吩结构中含硫五元杂环的构造. 此外, 通过噻吩及其衍生物和四碳合成子的环化形成苯环也是构建二苯并噻吩的重要手段, 以及通过酸、碱和其他非金属的作用形成分子内C—S键也可以实现二苯并噻吩的合成. 然而, 这些方法大多数受依赖于预功能化的起始原料或多步程序的限制. 在过去的几十年中, 过渡金属催化的偶联反应逐渐成为一种有力的方法用于二苯并噻吩的构建. 在这个微型综述中, 结合直到2020年二苯并噻吩的最新研究进展, 将广泛讨论二苯并噻吩合成的环化方法.
分子内三中心氢键被视为是一种高效且可靠地控制分子构象的手段, 可以诱导线性分子形成特定构象(折叠、螺旋、扩展及“之”字形等). 根据氢键结合原子的种类, 系统地综述了基于O…H…O型、S…H…X (X=N, O)型、N…H…X (X=N, O)型、F…H…X (X=F, O, N)型分子内三中心氢键的超分子组装体系的研究进展, 重点介绍了大环化合物、折叠体与含孔螺旋化合物、分子拉链等超分子组装体的合成以及它们在促进有机反应、分子识别、跨膜通道、分子机器、软物质材料等领域的应用. 希望为此类超分子组装体的合成及应用提供有益参考.
自首个有关叶立德的反应被报道以来, 它们就成为有机化学中的一个重要研究方向. 其中碘叶立德因兼具碘化合物和叶立德的独特反应性受到了人们的广泛关注. 先概括性地阐述了碘叶立德的制备方法和结构性质, 然后对其在有机合成中的应用做了详细的描述, 包括碘叶立德作为有效的卡宾前体在插入反应、环丙烷化反应中的应用及其在环加成反应、重排反应和卤化反应中的研究进展.
对近10年来均相过渡金属、非金属及多相催化剂催化重氮酯O—H插入反应的研究进展进行综述. 重点阐述了各类催化剂的结构、催化体系及其在药物研发和有机合成方面的应用. 底物重氮酯易于制备, 催化剂廉价易得, 反应过程中形成的卡宾中间体反应活性高, 因此O—H插入反应可在温和条件下发生, 高效构筑C—O键, 并获得可观的收率和对映选择性, 有利于手性药物的开发和合成. 最后, 对O—H插入反应及产物的绿色合成进行展望.
由于工业的迅速发展, 水体中的金属离子的浓度大幅度地增大, 从而引起了一系列的危害. 因此, 离子识别受体和电化学传感器的研究深受科研人员的青睐. 二茂铁具有稳定的氧化还原性能和易于化学修饰等特点, 同时二茂铁衍生物的合成方法非常成熟, 从而成为了一类非常重要的金属阳离子识别受体. 按冠醚、多胺、共轭及杂环等不同分子识别中心进行分类, 从所用原料、合成方法、分子结构等方面, 就近几年基于二茂铁的金属阳离子识别受体的研究进展进行了综述, 同时对其前景及发展进行了展望.
烯烃是重要的合成子, 其简洁高效的合成转化一直是有机合成领域的研究热点. 近年来, 基于烯烃骨架的C—S键成键反应特别受科学家的关注. 烯烃可以与常见的有机含硫试剂(包括硫醇或硫酚、二硫醚、亚砜、磺酰肼、磺酰氯和亚磺酸钠等)反应, 在烯烃的 α-位或者 β-位构筑C—S键来合成硫醚、亚砜或砜类化合物. 鉴于此, 以有机硫试剂的种类为分类依据, 综述了近年来非光催化与电化学体系下有机硫试剂参与的烯烃构建C—S反应的相关研究. 展望未来, 在烯烃与有机硫试剂的C—S成键反应研究中, 双官能团化反应和不对称催化合成具有较好的应用前景.
含氧及含氮杂环化合物广泛应用于医药、化工及材料等领域, 其合成方法一直备受关注. 近年来, 自由基加成串联环化策略被认为是构筑含氧及含氮杂环化合物的简洁、高效方法之一. 根据杂环种类的不同进行分类, 综述了近年来基于自由基加成环化历程合成各类含氧及含氮杂环化合物的研究进展.
吡咯作为一种重要的杂环, 广泛存在于天然产物、人造活性成分和功能材料等各种功能分子中. 这一事实促进了这种结构单元合成方法学的发展. 总结了近五年来不同环化方式下吡咯合成的研究进展.
铁作为生命系统中最丰富的过渡金属元素, 在许多生理和病理过程中发挥着无可替代的作用. 铁平衡失调不仅会导致诸如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等的发生和发展, 而且还会造成细胞铁死亡. 尽管细胞中的铁有Fe 2+和Fe 3+两种形式, 但细胞还原性微环境使其主要以Fe 2+形式存在. 因此, 开发一种对Fe 2+的特异性检测技术有助于深入了解Fe 2+与人类健康和疾病的关系. 随着荧光成像技术的发展, 近年来特异性检测Fe 2+的荧光探针引起学者们的极大关注. 对近10年来报道的Fe 2+荧光探针, 根据探针的设计思路、与Fe 2+的作用机理、光学特性以及其生物应用等方面进行了总结, 并对Fe 2+荧光探针的发展前景进行了展望.
控制线粒体过氧化氢的含量可以为细胞存活、生长、分化和维持发挥有益的作用. 然而, 线粒体过氧化氢的异常产生可能会破坏生物大分子以及细胞的结构, 导致老化、突变甚至癌症的发生. 因此, 迫切需要能够在活细胞中特别是在线粒体中对过氧化氢的水平变化进行有效监测的手段. 为此, 开发、设计了多种监测线粒体中过氧化氢水平变化的荧光探针. 以靶向基团结构为分类依据, 总结了近年来线粒体靶向过氧化氢荧光探针的研究进展, 介绍了三苯基膦鎓盐类探针、吡啶阳离子类探针、喹啉阳离子类探针、吲哚阳离子类探针和其他阳离子型探针, 总结了这些探针的结构、荧光行为及生物成像等. 这些荧光探针将成为疾病诊断和病理研究过程中有力的分子工具.
硝基烯烃是有机合成化学中常见的重要中间体, 其合成方法主要通过硝基烷烃与醛或酮的缩合、消除, 烯烃直接脱氢硝化或者烯基羧酸脱羧硝化得到目标产物, 但是这些合成方法由于原料价格昂贵, 在大规模生产中受到限制. 本研究首次采用廉价易得的芳基乙烷与硝酸钡为原料, 以铜/银为催化剂, 过硫酸钾为氧化剂, 通过脱氢硝化反应合成硝基芳香烯烃. 在优化的反应体系中, 1,1-二苯基乙烷、苯基乙烷、4-乙基联苯及乙基萘类化合物能与硝酸钡进行脱氢硝化反应, 以中等至好的收率获得 E型硝基芳香烯烃.
报道了一种铜催化“一锅法”高效合成膦酰化异喹啉酮类化合物的新方法. 该反应是第一例基于铜催化Ullmann偶联策略以氰甲基亚磷酸酯为含膦试剂制备含膦取代氮杂环化合物的新方法.
设计合成了一系列新型的吲哚-嘧啶联芳类化合物, 并评估了它们对组蛋白去甲基化酶(LSD1)的抑制活性和5种肿瘤细胞系(MGC-803, PC-3, EC-109, PC-12和MCF-7)的抗增殖活性. 探讨了22个新型吲哚-嘧啶联芳类骨架衍生物的主要构效关系. 在这些化合物中, 1-(4-(4-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基) 乙-1-酮(6i)展示出了潜在的LSD1抑制活性(IC 50=1.03 µmol/L), 而1-(4-(4-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯胺)乙-1-酮(6c), 2-((4-丁基苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6f)和2-((3-氟苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6k)对PC-3细胞显示出潜在的抗肿瘤活性. 其中活性最强的化合物6k的对PC-3细胞系IC 50值为2.75 µmol/L, 可作为生物活性片段和开发更有效抗肿瘤药物的靶点化合物.
亚胺化合物作为一类重要的有机合成中间体, 在医药、染料以及精细化学品制备方面具有重要的应用价值. 使用竹笋为生物质原料制备一种氮掺杂碳材料负载的Pd纳米结构催化剂, 以醇为氢源和反应物, 通过借氢还原策略实现硝基芳烃原位还原并偶联反应高效制备亚胺化合物. 该催化剂相对于其他商业化的催化剂和载体具有明显的性能优势, 催化体系具有良好的底物适用性和官能团兼容性. 此外, 该催化剂具有良好的催化稳定性, 能够循环使用多次并保持催化活性不变.
报道了钌催化末端炔丙醇经亚丙二烯基卡宾中间体氧化产生亚甲基烯酮合成 α, β-不饱和羧酸衍生物的高效方法. 机理研究实验表明, 催化剂CpRuCl(PPh3)2/NaBPh4和末端炔丙醇反应产生的钌亚丙二烯基卡宾与吡啶氧化物发生氧转移, 生成高活性的亚甲基烯酮中间体, 再发生亲核加成得到 α, β-不饱和产物. 该反应提供了一个机理上完全不同于传统方法的合成 α, β-不饱和羧酸衍生物的新策略, 是炔丙醇催化转化的一种新颖方法, 也是金属亚丙二烯基催化的一种新途径.
报道了无金属参与的连续的催化型Ugi三组分/炔烃-叠氮环加成反应一锅合成[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹喔啉. 该反应使用邻叠氮基芳胺、炔醛以及异腈为原料, 在磷酸催化下发生催化型Ugi三组分反应, 随后在甲苯中加热发生环加成反应以55%~85%的收率得到[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹喔啉.
以4-羟基氟硼二吡咯为荧光团, 叔丁基二苯基硅基(TBDPS)作活泼羟基的保护基, 设计合成了一种新颖的基于氟离子切断硅氧键, 引发释放的氟硼二吡咯类氟离子荧光探针R. 光谱实验研究表明, 该荧光探针和氟离子作用后, 紫外吸收光谱在605 nm处出现新的吸收峰, 含R的溶液由橙黄色变成蓝色; 荧光发射光谱中在514 nm处最大发射峰出现下降, 荧光颜色由绿色变成荧光淬灭. 此外, 将荧光探针R应用于试纸条件下也能实现对氟离子的裸眼检测.
为了寻找高效的新型抗肿瘤药物, 设计合成了一系列2,4,6-取代嘧啶衍生物, 并使用噻唑蓝(MTT)法对4种人的肿瘤细胞人结肠癌细胞(SW-620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人非小细胞肺癌细胞(A549)和人胃癌细胞(MGC-803)进行了体外抗肿瘤活性研究. 其中化合物 N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)-2-((4-(对甲苯基氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(5i), 2-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)- N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(5o)和 N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)-2-((4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(5r)对4种测试的癌细胞系显示出高的抗肿瘤增殖活性, 特别是化合物5r具有最高的抑制活性, 对SW-620的IC50值最低, 为1.46 μmol/L. 进一步机制研究表明, 化合物5r诱导SW-620凋亡, 使细胞周期阻滞在S期. 分子对接揭示了化合物5r可以很好地结合表皮生长因子受体(EGFR)的活性位点, 被认为是一种有前途的化合物, 可用于进一步研究开发新的抗癌药物.
以苯胺、苯乙烯为原料, 二甲基亚砜(DMSO)为C1合成子, 开发了一种铜催化三组分反应合成喹啉衍生物的方法. 机理研究表明, 反应先形成亚胺中间体, 再发生Aza-Diels-Alder反应. 该方法具有高效、环境友好和底物适用范围广等特点.
在氯化锌和氯化胆碱组成的深共融溶剂中, 以芳香醛、硝基甲烷和 N-取代苯胺为原料, 建立了一种绿色的亨利-傅克烷基化串联反应方法. 在该方法中, 醛先与硝基甲烷发生Henry反应, 其产物再与富电子芳烃进行Friedel-Crafts烷基化反应. 该一锅法串联反应不需要额外添加催化剂, 在温和条件下就能以较高产率快速地合成一系列目标产物. 深共熔溶剂(氯化锌和氯化胆碱)廉价, 且可循环使用, 从而降低了合成成本.
有氧条件下以NH4OAc/ N, N-二甲基甲酰胺(DMF)组合为氰源, 发展了Ag/Cu介导芳基羧酸脱羧的氰化反应, 并进一步实现了以该方法为关键步骤的吡仑帕奈(perampanel)合成. 初步的机理研究表明, 产物中的“CN”来源于NH4 +/ DMF组合, 催化体系中的Cu决定着反应的发生, Ag有利于反应的转化.
发展了一种由锰介导的简易高效的Reformatsky催化体系. 在便宜易得锰粉的介导下, 实现了镍催化剂高效催化碘代乙酸乙酯与醛酮的Reformatsky反应. 以乙腈为反应溶剂, 温和条件下可获得高收率的Reformatsky加成产物(up to 98%). 此外, 该催化方法学还可放大至克级规模.
二苯基八氢吲哚醇硅醚可高对映选择性催化3-氨基苯并呋喃与 α, β-不饱和醛的[3+3]氮杂环化反应, 获得高收率(高达93%)、高非对映选择性( dr>20∶1)和高对映选择性(86%~>99% ee)的苯并呋喃衍生物. 该方法可获得克级规模的苯并呋喃衍生物.
有关异腈酸酯硼氢化反应的报道极其稀少, 迄今为止, 锌金属化合物催化的异腈酸酯硼氢化反应尚未见报道. 介绍了一种结构新颖的不对称 β-二亚胺锌-锂双金属化合物的合成方法, 并将其作为高效催化剂成功应用于一系列带有不同官能团的异腈酸酯和频哪醇硼烷的硼氢化反应中, 同时对硼氢化反应机理进行了初步探索.
在构筑天然产物英格拉霉素分子中的手性叔醇时, 不采用常规的不对称合成及使用手性源的方法, 利用分子本身结构上的对称性, 首先合成对称的非手性前体化合物, 然后在脂肪酶催化下进行选择性酯水解反应, 既推进了官能团的转化, 又构筑了合成上具有挑战性、位阻较大的季碳立体中心. 本路线以易得的烯丙基溴和乙酸乙酯为原料, 经11步反应合成了英格拉霉素右部片断, 总收率26.7%, ee值为50.84%.
报道了一种实用的空气氧化制备 α-芳甲酰基硫代酰胺的方法. 在空气氛围下, 以K2CO3为碱, 二甲基亚砜(DMSO)为溶剂, 120 ℃条件下 α-苄基硫代酰胺经氧化以42%~85%的产率得到 α-芳甲酰基硫代酰胺. 该反应无需金属参与, 具有良好的底物适用性和原子经济性, 为 α-芳甲酰基硫代酰胺的合成提供了一种高效、经济、绿色、简便的方法.
通过金催化选择性氧化1,3-共轭炔基炔酰胺, 为4-羰基丁-2-炔酰胺化合物的合成提供了一种新的方法. 这种含有活化的不饱和炔烃的1,4-双羰基化合物是有机化学中一种重要的合成子. 利用该金催化氧化方法, 可以高度选择性地对共轭炔烃的1,4-位进行氧化得到2-炔-4-羰基丁酰胺化合物, 而不是生成较为常见的1,2-双羰基化合物. 在该选择性氧化的条件下, 可以以较高的收率得到一系列4-羰基丁-2-炔酰胺化合物.
砜是天然产物和活性分子中常见的结构, 也是合成反应的重要中间体. 利用5-氯-8-氨基喹啉(AQ')作为双齿导向基团, 以各种芳基亚磺酸钠为磺酰化试剂, 通过铜催化实现了邻位C(sp 2)—H直接磺酰化. 该反应具有较高的官能团兼容性和广泛的底物范围, 适用于具有双取代基和稠环的底物. 另外, AQ'作为双齿导向基团易于脱去, 为合成砜类化合物提供了一种新型的方法. 更重要的是该反应放大至克级规模依然具有良好收率.
基于对甲苯亚磺酸钠/KI介导端炔的需氧氧化碘代反应, 发展了一种高效合成1-碘代炔的绿色环保方法. 该方法以最绿色环保的空气作为氧化剂, 无需其他有毒的氧化剂, 具有效率高、反应操作简单、底物适用性广、试剂绿色环保和反应条件温和的特点. 此外, 基于对甲苯亚磺酸钠/KI介导端炔的需氧氧化碘代反应, 发展了一种一锅法无金属催化端炔合成对称1,3-二炔的方法.
以1-甲基- β-咔啉为原料, 经过硝化、 N 9-烷基化反应和还原胺化反应等步骤, 合成了一系列新型的5-氯- β-咔啉衍生物, 目标化合物的结构经 1H NMR, 13C NMR以及HRMS确证, 并利用单晶X射线衍射分析了 N-(吡啶-3-基)甲基-5-氯-1,9-二甲基- β-咔啉-6-胺(5e)的精确结构. 采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对肺癌细胞A549、胃癌细胞BGC-823、结肠癌细胞CT-26、肝癌细胞Bel-7402和乳腺癌细胞MCF-7的细胞增殖抑制作用. 实验结果表明, 部分化合物具有较好的抗肿瘤活性, 其中 N-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-5-氯-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)- β-咔啉-6-胺(5j)和 N-(吡啶-3-基甲基)-1-甲基-5-氯-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)- β-咔啉-6-胺(5m)对所测试的4种肿瘤细胞株均有较高的抑制活性, IC50值均小于10 µmol•L –1.
报道了一种在对甲苯磺酸催化下炔丙醇和烯醇硅醚的直接亲核取代反应, 并有效合成 γ-炔基酮类化合物的新方法. 该反应在敞口环境下使用未经干燥处理的溶剂即可获得良好的产率.
硫醚在Selectfluor TM的作用下, 以水作为氧源得到相应砜类化合物, 最高收率可达99%. 在重氧水标记下, 得到 18O标记的甲基苯基砜产物. 本方法绿色环保, 条件温和, 并可放大至克量级规模.